滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞淋巴瘤中的一种常见亚型，在我国发病率有逐年增加的趋势。目前Ⅲ～Ⅳ期FL尚不可治愈，复发、难治性FL患者的标准治疗尚未完全统一，患者在疾病治疗缓解后仍会复发，多线治疗所带来的毒性也会逐渐增加，给患者带来极大的疾病负担。新一代PI3Kδ抑制剂林普利司（Linperlisib）已在国内递交用于治疗既往接受过二线或二线以上全身系统治疗的复发或难治FL的上市申请，且该申请被CDE纳入优先审评。特邀中国医院邱录贵教授，围绕FL的治疗现状、林普利司在FL中的研究进展与应用前景等话题展开精彩的专访。
专家简介
邱录贵教授二级教授/主任医师，博士生导师中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师中国医院淋巴肿瘤中心主任天津市脐带血造血干细胞库主任国际骨髓瘤工作组专家委员会成员中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席整合医师协会血液专业委员会副主任委员中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委中国医药生物技术协会精准医疗分会常委《BloodAdvances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委，发表论文余篇，SCI论文余篇
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困境难解：疾病复发是FL患者不可回避的现实
邱录贵教授：FL是典型的惰性淋巴瘤，对于Ⅲ～Ⅳ期患者，目前普遍认为尚不可治愈，且患者容易反复复发。在我国，FL在B细胞淋巴瘤中占比为8%~10%，如果按照当前中国淋巴瘤发病率计算，每年新增FL病例则为5,~7,例。再加上FL患者的中位生存期在10年以上，因此国内FL累计病例数不容小觑，大约能达到50,~70,例。
目前FL的标准一线治疗为免疫化疗方案，即经典的R-CHOP方案，或者是针对体能状态、耐受性较差患者的R-CVP方案。此外，还有苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）方案以及利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案。一般来说，通过以上治疗方式，大部分FL患者能达到80%~90%的治疗有效率，达到部分缓解（PR）及以上。
然而，患者仍然存在未被满足的治疗需求，如在FL整个病程中，绝大多数患者会出现多次复发进展，且每次复发后治疗难度升级。越到后线治疗，可选择的治疗方案也越少。因此，对于复发尤其是二线治疗后复发的患者来说，亟需新药和新疗法的开发与应用。
新的希望：林普利司有望为国内FL患者
带来新的治疗选择
邱录贵教授：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是B细胞受体(BCR)信号通路的下游效应因子，在调节正常以及恶性B淋巴细胞的发育、分化和激活中发挥了关键作用。PI3K的这一关键机制也奠定了其可作为B细胞淋巴瘤有效的治疗靶点之一。PI3K抑制剂也因此成为近年来淋巴瘤领域研究的热点。近十年来，PI3K抑制剂也成为了继BTK抑制剂之后在B细胞淋巴瘤治疗中的重要突破。
林普利司是新一代PI3Kδ高选择性抑制剂，预计是第一个由民族药企自主研发、成功上市的PI3Kδ抑制剂。目前林普利司已完成B细胞恶性肿瘤的Ⅰ期临床研究、复发/难治性（R/R）FL的Ⅱ期注册临床研究。Ⅰ期临床试验结果已经在线发表于JHO杂志。入组27例淋巴瘤患者，入组的淋巴瘤类型包括多种复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤，其中FL是主要的入组类型。入组的10例R/RFL患者中，9例达到PR及以上的缓解，ORR高达90%、FL人群的中位PFS达天，显示出林普利司对FL非常优异的疗效。
在去年EHA会议上公布的R/RFL的Ⅱ期注册临床研究中，入组93例R/RFL患者，均接受过二线或二线以上全身系统治疗后进展（曾接受过美罗华和至少一种烷化剂治疗）。独立数据评估（根据淋巴瘤疗效评价标准IRWG评估）结果显示：在89例可评估的R/RFL患者中，林普利司达到了近80%的客观缓解率，以及95%以上的疾病控制率，且口服给药安全可控、耐受性好，患者临床获益显著。安全性方面：林普利司在Ⅰ期临床试验、后续的扩展性试验以及Ⅱ期注册性临床试验都显示出非常优越的安全性，入组患者发生的AE少部分为3级及以上的AE；最常见的AE为血液学反应和肺部感染，且都是可控制的。
上述研究提示：新一代PI3Kδ抑制剂林普利司疗效卓越、安全可控，有望为复发难治性FL提供新的治疗利器。
表现出色：与其他国外同类产品相比，
林普利司安全性与可及性更强
邱录贵教授：林普利司首先是一种高选择性PI3Kδ抑制剂，通过抑制PI3Kδ，降低AKT蛋白磷酸化水平，诱导细胞凋亡及抑制恶性B细胞和原发肿瘤细胞的细胞性增值。同时，有研究证实PI3Kδ抑制剂可以通过影响免疫微环境作用于各种实体瘤。
从安全性来看，I期临床研究结果显示，林普利司显著优于其他国外已上市的PI3Kδ抑制剂。第一代PI3Kδ抑制剂Idelalisib耐受性较差，毒副作用强，上市时即携带5项FDA黑框警告。Duvelisib与Idelalisib不良反应谱相似，也带有4项FDA黑框警告；Copanlisib则对PI3Kα的活性极高，额外导致了高血糖和高血压这两个副作用。而林普利司在目前开展的一系列临床试验都显示出优越的安全性，AE大多数为1~2级，少部分为3级及以上的AE；最常见的AE为血液学反应和肺部感染，且都是可控制的。
林普利司是中国1类新药，其他为5.1类新药（国外上市），上市后无疑将为更多中国患者带来更强的可及性，让更多有需要的患者从林普利司的治疗中获益。
未来可期：林普利司显著的抗肿瘤效果
及安全性，期待其早日上市
邱录贵教授：刚才讲到的Ⅰ期临床研究已经在线发表于JHO杂志，此临床研究中除了纳入FL之外，也纳入了其他类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括DLBCL、MZL、MCL、CLL/SLL、LPL等，同样的，该研究中林普利司也显示出较好的疗效。共入组27例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中25例患者可评估疗效，总体有效率达64%。
NCCN指南已将PI3Kδ抑制剂单药或联合用药作为R/RCLL/SLL推荐的方案之一，未来可以进行林普利司在国内R/RCLL/SLL患者中疗效和安全性的临床研究。另外，R/RDLBCL也是值得探索的领域。除了B细胞非霍奇金淋巴瘤之外，林普利司在复发难治性PTCL患者中展现出良好的疗效和持久的反应，也很有希望为这部分患者提供新的治疗选择。据悉，林普利司目前申报的NDA上市适应症为经过二线或二线以上全身系统治疗的R/RFL，有望成为我国民族药业自主研发的、第一个上市的PI3Kδ抑制剂，为R/RFL患者带来更好的选择。
由我和金洁教授共同牵头完成的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）1b期的研究，入组了43例患者，整体疗效令人鼓舞，林普利司单药总有效率达到了60%左右，在R/RPTCL中很少有药物单药治疗能达到这么好的疗效。此外，得到治疗缓解的患者其缓解持续时间也能达到半年以上，这是一个非常好的开端。相信未来随着林普利司的上市及更多临床研究的开展，能为更多患者带来更多临床获益。
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