PD-1单抗通过激活T细胞来发挥抗肿瘤作用，已经在临床和基础研究取得了大量成果。但当肿瘤细胞也是T细胞，PD-1在其中扮演什么作用呢？在年的nature上，刊登题为“ThedarkesideofPD-1receptorinhibtion”的文章[1]。(darkside也是星球大战里原力黑暗面之意，题图来源于此。)这篇文章点评了一项基础研究，在老鼠的T细胞淋巴瘤模型中，发现PD-1可能扮演抑制肿瘤性T细胞的作用[2]。而PD-1功能的缺失，能够引起T淋巴瘤细胞的增殖。作者在文末表达了担忧
Ourfindingsthatthesecheckpointinhibitorscanaccelerateand/orreactivateTcellcloneswithoncogenicallyactivatedTCRpathwaysindicatetheneedforspecia?lconsiderationwhenusingtheseinhibitorsinpatientswithTcellNHL.此可谓一语成谶，随后PD-1单抗治疗PTCL的“超进展”现象随着年ASH上nivo结果的发表而广为人所知。
图1a:肿瘤细胞表达PD-1的配体，与T细胞表面的PD-L1结合，抑制了T细胞功能。PD-1单抗解除了此种抑制作用，激活T细胞的抗肿瘤免疫；图1b：在报道的模型中，肿瘤性T细胞表面PD-1，与表达配体的细胞结合，抑制肿瘤性T细胞的增殖。PD-1单抗解除了此种抑制，再度激活肿瘤细胞的增殖。
本文意在对现有的关于PD-1单抗与PTCL“超进展”的文献做些回顾与整理。考虑到PD-1单抗在结外NK/T细胞淋巴瘤文献很多且都没有涉及超进展，本文将不讨论这一亚型。而是将注意力集中于外周T细胞淋巴瘤-非特指型、血管免疫母细胞淋巴瘤等亚型。
因笔者精力有限，资料整理难免有不周之处，如有错谬，请多批评指正。本文旨在对相关学术内容进行讨论，不针对任何治疗药物的临床实践。
目录
超进展现象
PD-1单抗在PTCL时的超进展报道
PD-1单抗在外周T细胞淋巴瘤中的不同报道
对于超进展机制探索的迷思
超进展现象
“超进展”来自于国外文献中的“hyperprogressivedisease(HPD)”一词，用于描述那些接受免疫检查点抑制剂治疗后肿瘤发生快速增长的情形。超进展现象在不同的实体瘤和血液肿瘤亚型中均有报道。
上图来自于一篇肺癌超进展的文章[3]。作者计算免疫治疗前和治疗后的肿瘤生长率（Tumorgrowthrate，TGR），把第一次评估时的TGR超过50%定义为HPD。考虑到不同肿瘤的异质性，尤其是侵袭性的不同，这一定义是否具有普遍性仍待研究。但无论如何，这一现象意味着采用免疫治疗对于肿瘤的增长不仅没有治疗效果，反而发生了某些“促进”作用。
血液领域较早关于超进展的临床报道来自于年nivolumab治疗成人急性T细胞淋巴瘤/白血病(ATLL)研究[4]。ATLL是由HTLV-1病毒引发的一种T细胞肿瘤。前期发现ATLL中有PD-1和PD-L1的表达。在研究中3例接受nivolumab治疗的患者在第一疗程后均出现了疾病的快速进展(NEJM文章的标题即为RapidProgressionofAdultT-CellLeukemia–LymphomaafterPD-1InhibitorTherapy)。随后的一篇关联研究中，发现nivolumab使得特定的肿瘤克隆发生了快速增殖，并且PD-1被认为在ATLL中可能扮演的是抑制肿瘤的作用，PD-1抗体的加入反而可能解除了这种抑制[5]。ATLL在T细胞肿瘤中占比较少，并且发病具有地域特点。而下一项报道，则是发生在更为常见的外周T亚型中，也是目前引用次数相当多的一篇文献。
“火上浇油?”-PD-1单抗在治疗PTCL时的超进展报道
在年ASH上，一项关于nivolumab单药治疗PTCL的II期临床研究入选口头报告[6]。在这项研究中，纳入了12例患者，具体类型如下。
研究的ORR为33%，CR患者包含1例ALK-间变大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)和1例血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)。研究的DOR为3.6个月，PFS仅为1.9个月。更为重要的是，在4名患者身上观察到了超进展现象(定义为1个治疗周期内发生的急剧疾病进展,dramaticprogressionwithin1cycleoftreatment)。由于有限的疗效以及超进展的风险，研究终止。
因为本文来自于ASH的口头报告，笔者手里并没有其全文PPT，故对于这篇至关重要文献的信息仅能做有限的整理。4例发生超进展的亚型无疑是我们
