导读
第15届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）于年6月18-22日在瑞士卢加诺举行。作为淋巴瘤领域每两年一次的学术盛会，这次ICML会议汇集了众多重磅研究数据。百济神州的新型BTK抑制剂泽布替尼（Zanubrutinib）因其创新性的结构改造和生而不同的药物设计，在多种淋巴瘤中显示卓越的疗效，获得了美国FDA突破性疗法认证并进入了快速审批通道。本次ICML大会，泽布替尼斩获3个口头报告和1个壁报展示。其中泽布替尼在复发难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中的一项单臂II期关键性研究（BGB--，NCT）的医院血液科徐卫教授进行口头报告。
研究背景R/RCLL/SLL的治疗，因为BTKi/BCL2i的出现，已经进入到靶向治疗时代；泽布替尼是一款在研的新型BTK抑制剂，创新性的结构改造使其具有更高的靶点选择性和更持久的靶点抑制，同时因为靶点的特异性和脱靶效应的减少可能带来更低的治疗毒性。
研究方法研究入组≥18岁需要治疗的R/RCLL/SLL患者，主要研究终点为IRC评估的ORR，次要研究终点为：PFS，DOR，TTR，安全性；所有患者接受泽布替尼mgBID口服，直至进展，不可耐受毒性或研究结束。
研究结果截至年12月，来自中国11个中心的91例患者入组（82例CLL，9例SLL）。中位随访15.1个月（0.8个月-21.1个月），75例（82.4%）患者仍然在接受泽布替尼治疗；16例（17.6%）患者终止治疗，其中仅8例因为不良事件。
入组患者的中位年龄为61岁（35-87），69%患者为BinetC（CLL）或III/IV期（SLL），79.1%的患者对上次治疗难治。基因型分析显示，24%的患者存在TP53突变和/或17p缺失。56%的患者IGHV未突变。
IRC评估的疗效数据显示，ORR为84.6%，PR或更好的反应为62.6%，CR为3例。研究者评估的ORR为91.2%，PR或更好的反应为72.5%。
各个亚组分析显示均有获益，伴有del17p或TP53突变的患者ORR为86.4%（IRC评估），IGHV未突变的为82.4%。
中位随访12.9个月（0.8-20.4），中位PFS未达到。6月和12月预估PFS分别为92.2%和87.2%。
治疗中出现的药物不良事件（发生率≥10%）如下图，包括中性粒细胞减少，上呼吸道感染，紫癜和血小板减少等。
研究结论泽布替尼治疗R/RCLL/SLL患者IRCORR为84.6%，TP53突变/17p缺失（86.4%）和IGHV未突变（82.4%），均显示较高的缓解率。中位随访12.9月，中位PFS未达到，12月预估PFS为87.2%，总体安全性可耐受。
专家点评CLL/SLL是主要发生在老年人的慢性不可治愈疾病，很多患者都有一定的合并症同时对化疗耐受性下降；CLL患者的中位生存期约为10年，但不同患者的预后呈高度异质性。R/RCLL/SLL因为克隆进化和对不良预后基因突变的富集，传统免疫化疗方案生存数据较差。
第一代BTKi伊布替尼在R/RCLL/SLL中显示不错的疗效，中位随访20月时ORR约为71%；后续随着持续用药，5年时研究者评估ORR约为89%，虽然疗效一定程度提升，但是仍然有部分患者显示较差预后，比如大包块，既往治疗次数过多，以及复杂核型(CK)和Del17p患者等；另外伊布替尼5年随访结果显示20%患者因为AE停药；真实世界数据显示治疗毒性显著影响其疗效。因此对于基因异质性较强的R/RCLL/SLL，更为高效和低毒药物的使用有助于患者生存得到进一步改善。
百济神州新型BTK抑制剂泽布替尼，药物设计之初就是为了提高对BTK靶点的特异性，减少脱靶作用，同时也通过结构优化提高了药物在体内的生物利用度，可能为R/RCLL/SLL患者带来更好的生存数据；本研究中，泽布替尼单药治疗R/RCLL/SLL患者IRC评估的ORR高达84.6%，此外对TP53突变/17p缺失和IGHV未突变不良预后风险的患者，同样显示出较高的缓解率，分别为86.4%和82.4%。治疗毒性可耐受，未出现房颤和出血等不良事件。本研究数据已经递交NMPA（国家药品监督管理局）用于申请泽布替尼治疗R/RCLL/SLL适应症。泽布替尼的获批将会给患者带来更好的治疗体验和更多的治疗选择。
目前针对CLL/SLL，泽布替尼正在开展的两项全球性临床研究，泽布替尼对比伊布替尼治疗R/RCLL/SLL(BGB--)和泽布替尼对比BR治疗初治CLL/SLL的研究（BGB--），研究结果值得期待！
点评嘉宾
徐卫教授
主任医师，博士生导师
南京医院血液科副主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员江苏省血液学会副主任委员CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委中国老年医学学会血液学分会常委兼白血病学组副组长中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委南京市血液学会委员《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委
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