年6月13日至16日，全球血液学盛会——第24届欧洲血液学大会（EHA）于荷兰阿姆斯特丹隆重召开，大会公布了众多血液肿瘤领域重要科学和临床研究结果及更新。诚邀医院张会来教授在第一时间对滤泡性淋巴瘤研究公布的最新数据进行了深入解读。
点评嘉宾
张会来教授
主任医师，副教授，博士研究生导师
医院医务处处长、淋巴瘤内科主任
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专委会委员
滤泡性淋巴瘤
FollicularLymphoma,FL
FL是欧美国家第二常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有新诊断NHL的22-35%，近年来随着对疾病的认识加深和诊断技术的提高，年发病率由s的2-3/,逐渐上升至5/,左右。与西方国家不同，FL在我国约占B细胞NHL的8%，所占比例较西方国家偏低，发病年龄与国外中位诊断年龄65岁比较相对较低。
传统化疗联合CD20单抗已极大改善了FL患者的生存，但大部分患者仍会复发或发生组织学转化，复发或难治患者预后差，没有标准治疗方案，因此FL仍被视为不可治愈的（treatablebutincurable）疾病，存在未满足的治疗需求。
早期进展
EarlyProgressionofDisease
FL一线免疫化疗2年内出现疾病进展被称为早期进展，简称POD24。多项独立研究表明，传统免疫化疗方案一线治疗后约20%的FL患者会出现早期进展，且这部分患者预后差。美国NLCS(NationalLymphoCareStudy)研究分析了例一线接受R-CHOP治疗的II-IV期FL患者，数据显示一线治疗后出现早期进展的患者5年生存率要明显低于没有早期进展的患者（5年OS50%vs.90%），即使校正了FLIPI预后评分之后，POD24仍提示死亡风险增加(HR=6.44,95%CI4.33-9.58)(如图)。因此，早期进展被认为是FL患者独立的预后不良因素。FL治疗格局斗转星移基于传统免疫化疗未满足的需求，也随着对FL疾病机制的理解逐渐加深，越来越多的靶向药或无化疗联合方案为疗效和安全性上的精进提供了可能，也与传统免疫化疗形成治疗选择上的博弈。就在今年5月29日，美国FDA批准来那度胺(REVLIMID)联合利妥昔单抗(R2)方案，用于既往接受过治疗的FL或边缘区淋巴瘤(MZL)治疗，成为首个获批治疗惰性NHL的无化疗联合方案。批准基于AUGMENT和MAGNIFY两项III期临床研究，今年EHA大会也公布了这两项研究的延伸数据，结合其他新药的探索数据，相信会对无化疗的理解和权衡有更多启发。Abstract:PF
AUGMENT研究事后分析：无论是否伴POD24，R2均较R改善FL患者预后
研究：AUGMENT研究是一项随机、双盲、国际多中心III期临床试验，纳入例复发/难治FL或MZL患者（非利妥昔单抗耐药），随机分为R2或利妥昔单抗(R)联合安慰剂治疗，主要终点是PFS（独立评审委员会评估）。中位随访28.3个月，R2方案较R显著改善复发/难治患者的PFS(HR0.46，95%CI0.34-0.62;p0.)，中位PFS39.4个月vs.14.1个月，安全性可耐受。FL患者早期进展提示预后不良，该摘要研究的目的是对AUGMENT研究中FL患者POD24对R2方案疗效的潜在影响进行事后分析。
结果：截止至年6月22日，例1-3a级FL患者被随机分为R2(n=)和R(n=)治疗，中位年龄62岁(26-88)，74%患者为III/IV期，34%患者为FLIPI高危，84%患者既往接受过美罗华治疗，R2和R组分别有56例(38%)和57例(39%)FL患者为开始治疗2年内复发或进展（POD24）。结果显示无论有无POD24，R2方案都较R显著改善中位PFS[POD24:HR=0.41(95%CI,0.24-0.68)；无POD24:HR=0.43(95%CI,0.28-0.65)]。最佳缓解率(ORR和CR)在各组有POD24和无POD24患者中结果相近。
结论：与R/安慰剂相比，R2治疗降低了早期进展FL患者59%的复发或进展风险，并改善最佳缓解率（ORR和CR）。
Abstract:PS
AUGMENT研究R2较R/安慰剂治疗的复发/难治iNHL患者对后线治疗更加敏感
背景：反复复发仍然是惰性淋巴瘤未满足的需求，亟待更有效和可耐受的治疗方案改善患者结局。该摘要分析的目的旨在评估AUGMENT研究中R2或R治疗后患者对后线治疗的敏感度，研究次要/探索性终点包括至下次抗淋巴瘤治疗/化疗时间(TTNTL/TTNCT)及对后线治疗的缓解情况。TTNLT/TTNCT定义为从随机至开始下次抗淋巴瘤治疗/化疗的时间。PFS2定义为从随机至开始下一次抗淋巴瘤治疗后首次出现疾病进展或由任何原因引起的死亡，或开始第三种抗淋巴瘤治疗的时间。
结果：例复发/难治iNHL患者随机接受R2或R治疗，82%为1-3a级FL患者，18%为MZL患者，中位年龄63岁，34%患者FLIPI≥3，既往接受过中位1线系统治疗(范围1-12)。截止至年6月22日，R2组的中位TTNLT、TTNCT和PFS2均未达到，较R显著延长(HR分别为0.54[95%CI,0.38-0.78],0.50[95%CI,0.32-0.78],0.52[95%CI,0.32-0.82])。R2和R组分别有28%和44%患者后续接受了下一次抗淋巴瘤治疗，R2的缓解率(ORR57%;CR31%)普遍高于R组(ORR36%;CR16%)。
结论：AUGMENT研究显示与R相比，R2方案治疗可显著延长复发/难治FL和MZL患者的至下次治疗时间，从而延长PFS2，并提升后线治疗方案的缓解率，使患者对后线治疗更敏感。
图：至终点事件时间的关系：中位(95%CI)
表：后线治疗的缓解情况(ITT)
Abstract:PS
MAGNIFY研究中期分析：R2诱导序贯维持治疗复发/难治惰性NHL
背景：MAGNIFY研究是一项开放性、多中心IIIb期研究(NCT)，纳入复发/难治的1-3a级FL及MZL患者，给予R2方案诱导治疗：来那度胺20mg/d，d1-21，联合Rmg/m2，第1疗程每周一次，从第3个周期开始每8周给药一次12个疗程，一共12个周期，每周期28天；对诱导治疗结束疾病稳定或缓解的患者随机分为R2vs.R维持，旨在评估来那度胺最优的持续用药时间。中期分析以R2诱导治疗的ORR（IWG）为主要终点。
结果：研究纳入例患者(80%1-3a级FL;20%MZL)，中位年龄66岁，83%为III/IV期，既往接受过中位2线治疗（95%方案含有R）。中位随访16.7个月，可评估疗效患者ORR73%，CR45%。中位至缓解时间2.7个月，中位缓解持续时间(DOR)36.8个月，中位PFS36个月。根据基线时是否对R耐药，R耐药和非R耐药患者的缓解率为ORR63%vs.78%，CR率40%vs.47%，中位PFS18.1个月vs.未达到。例患者中有例(38%)已进入维持期。最常见的AEs为乏力48%，中性粒细胞减少40%，腹泻35%，恶心30%，3/4级不良反应主要为中性粒细胞减少34%，其他发生率均6%。
结论：R2是复发/难治FL和MZL患者的有效治疗方案，包括利妥昔单抗耐药的患者，安全性可耐受。
Abstract:S
Polatuzumabvedotin(POLA)+Obinutuzumab(G)+来那度胺(LEN)治疗复发/难治FL的Ib/II期研究中期分析
研究：一项正在进行中的、开放性、多中心Ib/II期研究(NCT)，以评估Pola-G-Len联合方案对复发/难治FL患者的安全性和疗效。研究包括剂量递增阶段（采用3+3原则确定Pola和Len的RP2D）及扩展阶段。患者接受6个周期Pola-G-Len诱导治疗后，达到CR/PR/SD者继续给予G(0mg,d1/2月×24个月)和Len(10mg,d1-21/月×12个月)维持治疗，主要终点为第一周期的剂量限制性毒性，安全性及诱导结束时的CR率（改进的Lugano标准）。
结果：截止至年7月6日，入组52例患者，中位年龄62岁，60%患者为男性，58%FLIPI≥3，79%既往接受过≥2线治疗。75%患者经历了≥3级AEs：最常见的为中性粒细胞减少46%，血小板减少17%，贫血12%，感染12%。Pola1.4mg+Len20mg被选为研究扩展阶段的R2PD。初步的疗效数据显示IRC评估的缓解率89%，CR67%，中位随访8.95个月，中位PFS未达到。
结论：Pola-G-Len的安全性与单药已知的不良反应谱是一致的，且可在复发/难治FL患者中获得相对较高的完全缓解率。
来自EHA的思考无化疗之于FL的意义，是领域内一直在探索的课题。EHA大会的这些研究更新，无疑从FL疾病远期管理的角度给我们一些启发，R2为实现FL远期管理目标提供了可持续的治疗手段，能够改善早期进展患者的预后，并延长至下次治疗的时间，增强后线治疗的敏感性。思其原因，除了特异性表达CD10，CD19，CD20和Bcl-2之外，FL肿瘤微环境与肿瘤细胞的交联作用也在发病机制中有重要作用，R2方案在协同机制上除了增强利妥昔单抗的ADCC效应外，来那度胺作为免疫调节剂，还可增强NK细胞、T细胞活化增生，增强免疫突触形成，促使免疫介导的FL细胞凋亡（如图），这种协同增益的机制可能是临床疗效和获益的基础。还有抗CD79b偶联单抗Pola，三联无化疗方案在缓解率上初步取得了惊人的成果。追本溯源，正是随着对FL生物学的认识越来越深，才会迎来以靶向新药为主要构成的无化疗时代。
当然仍有一些问题亟待解决，如对POD24患者的生物学特征和早期识别、一线分层治疗、及随着新药越来越多如何更精准地优化治疗方案等等，期待更多的研究数据，探索从未中止，始终向着实现更好的治疗目标前行。
参考文献：
1.DreylingM,GhielminiM,MarcusR,etal.Newlydiagnosedandrelapsedfollicularlymphoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up.AnnOncol.Sep;22Suppl6:vi59-63.
2.CasuloC,ByrtekM,DawsonKL,etal.Earlyrelapseoffollicularlymphomaafterrituximabpluscyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,andprednisonedefinespatientsathighriskfordeath:ananalysisfromtheNationalLymphoCareStudy.JClinOncol.;33(23):-.
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