滤泡淋巴瘤诊治进展

滤泡淋巴瘤（FL）起源于生发中心B淋巴细胞，是最常见的惰性B细胞性淋巴瘤。随着对疾病认识的提高，以及来那度胺、PI3K抑制剂等多种新型药物的上市，目前大部分FL患者5年总生存率已经超过90%。然而，仍有一部分患者，尤其是一线治疗后2年内进展患者（POD24）预后不佳。针对FL的诊断和治疗，仍有许多问题亟待解决。这些问题包括：①如何在启动治疗前识别高危早期进展人群；②目前一线方案已使患者完全缓解（CR）率达到90%以上，在这之中有无兼顾有效性及安全性的最佳方案；③难治复发FL患者如何选择挽救治疗。我们结合年第61届美国血液学会（ASH）年会上关于FL的报道，对上述问题进行阐述。

1　FL的遗传学研究进展

80%的FL患者合并t（14；18）而导致bcl-2表达上调，但这一遗传学变化并不足以导致肿瘤产生。B细胞需合并其他遗传学异常才可最终形成FL。目前认为FL携带的不同遗传学异常导致其具有高度异质性，从而导致患者的生存差异。因此，Li等[1]对例初诊FL患者进行全外显子和转录组测序，以期揭示遗传学异常和患者预后之间的关系。研究结果发现，FL是高度异质性疾病。超过种基因突变在FL中的发生率高于2%。几乎所有FL患者携带至少1个染色体修饰基因，而FL最常见的突变基因是KMT2D、BCL2、IGLL5和CREBBP。转录组研究分析显示BCL6和TP53共突变常见于FL3级患者中，这些患者接受低强度治疗时预后不良。

另外，Bai等[2]应用全外显子测序技术，对比22例复发FL和22例转化FL患者的遗传学差异，以期揭示潜在的疾病克隆演变机制并识别高危的分子学标记。研究结果显示，转化FL患者携带的突变基因数量多于单纯复发患者（P0.02）。同时，CTSS、ZNF及HLA-A突变在复发人群中的检出率高于初诊FL患者，提示上述基因与FL复发相关。另外，RRAGC、ATP6V1B2及HNRNPU突变发生率在单纯复发患者中显著升高，TNFRSF14和EZH2突变发生率则在转化FL患者中显著升高。

随着遗传学检测技术的发展，人们得以从更深层面研究疾病演变过程。本届ASH年会公布的上述2项研究正是采用了全外显子测序技术探讨FL疾病演变分子机制，并寻找可以用于预测疾病危险度的指标及潜在的治疗靶点。

2　FL预后模型的研究进展

目前有多种预后模型用于评价FL患者的预后。常见的临床指标预后模型包括FL国际预后指数（FLIPI）-1、FLIPI-2及PRIMA-PI，而分子学模型主要为m7-FLIPI、POD24-PI以及23基因预后模型等。尚缺乏理想的预测模型精确预测患者预后。因此，许多学者仍致力于寻找FL预后指标，并在不同研究中反复验证FL预后模型，力求进一步精确FL预测模型。

本届ASH年会上，Mondello等[3]提出滤泡内的CD4+T细胞可以作为患者早期进展的独立预测因素。无论患者的FLIPI积分高低，滤泡内CD4表达缺失均与患者早期进展相关。因此，他们将FLIPI与滤泡内CD4表达量整合成新型预后模型BioFLIPI，并发现BioFLIPI积分预测早期进展的C统计量值为0.，优于FLIPI模型的0.。此外，BioFLIPI模型还与患者是否持续缓解以及总生存率相关。

Jurinovic等[4]将m7-FLIPI验证性应用于Gallium研究人群，以明确m7-FLIPI预测模型是否适用于接受不同化疗方案的患者。Gallium研究是目前最大的FLⅢ期临床研究，对比利妥昔单抗联合化疗（苯达莫司汀、CVP方案或CHOP方案）与GA联合化疗在进展期FL患者中的疗效。Jurinovic等[4]纳入例参加Gallium研究的FL患者，并进行m7-FLIPI的评估。研究结果显示，在总人群、利妥昔单抗组以及接受CVP/CHOP方案化疗的患者中，高危m7-FLIPI患者的无进展生存（PFS）时间缩短。但m7-FLIPI无法预测GA组（HR=1.24，P=0.49）或接受苯达莫司汀治疗（HR=1.23，P=0.42）患者的预后。同时，该研究还发现，无论接受利妥昔单抗或GA的治疗，若患者合并EZH2突变，则CHOP/CVP方案可以使这部分患者的PFS时间显著延长；若患者未合并EZH2突变，则将从苯达莫司汀治疗中获益。

从本届ASH年会公布的上述研究进展可以看出，随着新型药物面市以及不同方案的推广，不同预后模型对患者生存的预测效力不同。临床仍亟待更精确有效的预测模型。

3　FL的一线治疗进展

对于局限期的患者，针对受累淋巴瘤的局部放疗（IFRT）对于40%~50%的患者有效，仍是目前局限期患者的主要治疗策略。而目前相关研究显示，IFRT联合抗CD20单抗可能进一步降低单纯放疗患者的复发率。本届ASH年会上，Pulsoni等[5]公布一项多中心的Ⅱ期临床研究，针对IFRT后微小残留病（MRD）阳性者，评估巩固化疗是否能改善这部分患者的疗效。该研究入组例FLⅠ~Ⅱ期的患者，应用聚合酶链反应（PCR）检查BCL2-IGH重排以确定外周血或骨髓残留状态。若患者在IFRT后或后续随访3年时出现MRD阳性，则进行每8周1次的奥法木单抗（ofatumumab）巩固治疗。虽然IFRT可使78%患者达到CR，有60%的患者在治疗结束后外周血或骨髓MRD持续阳性。其中23例接受后续抗CD20单抗治疗，20例（87%）患者MRD转阴。在随访的18个月中，这些抗CD20单抗治疗后获得MRD阴性的患者，仍持续MRD阴性。该研究提示：IFRT仅能使40%患者达到深度缓解（MRD阴性）；对IFRT治疗后MRD持续阳性的患者，抗CD20单抗可以帮助清除MRD。

对于进展期患者，本届ASH年会更新了奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）联合来那度胺治疗初诊FL患者的Ⅱ期临床研究结果[6]。该研究入组90例高肿瘤负荷初诊FL患者，接受奥滨尤妥珠单抗联合来那度胺治疗。中位随访22个月（1~30个月）后，总反应率98%，2年PFS率96%（95%CI92%~%）。有11例（12%）患者由于药物不良反应停止治疗，最常见的原因是上呼吸道感染（5例）。最常见的3~4级不良反应为粒细胞缺乏（16%）和皮疹（10%）等。因此，奥滨尤妥珠单抗联合来那度胺治疗初诊高负荷FL患者可以获得较高的CR率以及2年PFS率，不良反应可控。综上，目前初诊FL治疗已可达到90%以上CR率，且治疗模式已逐渐转向进一步精准治疗和"无化疗"模式，以期进一步减少不良反应。

4　难治复发FL的治疗进展

在难治复发FL的治疗中，目前最新研究大部分以靶向治疗为主。本届ASH年会公布了抗CD79b单抗（polatuzumabvedotin）、EZH2抑制剂（tazemetostat）等药物在难治复发FL中的进展[7]。其中抗CD79b单抗联合奥滨尤妥珠单抗以及来那度胺治疗难治复发FL的CR率可达65%以及总反应率76%，但有79%的患者合并3~4级不良反应，最常见的为粒细胞缺乏、血小板减少及感染。另有研究显示，EZH2抑制剂用于治疗合并EZH2突变的难治复发FL的总有效率可达77%，其中POD24患者的总有效率为65%。且EZH2抑制剂治疗的不良反应可控，最常见的3~4级不良反应为血小板减少、贫血等[8]。

5　展望

FL作为惰性B细胞淋巴瘤，目前靶向治疗为主的"无化疗"治疗方案已成为初诊及难治复发FL治疗的趋势。展望未来，期待有更加精准的预后模型适应不同的治疗方案，并能精确筛查高危FL人群。同时期待更加安全有效的靶向药物及治疗方案应用于临床，在避免过度治疗的同时，最终改善FL患者的预后和生命质量。

J徐兵,林志娟.滤泡淋巴瘤诊治进展[J].白血病·淋巴瘤,,28(12):-.DOI:10./cma.j.issn.9-..12.