艾滋病（AIDS）是人体感染艾滋病病毒（HIV）后，CD4＋T淋巴细胞（简称CD4细胞）计数不断下降，造成机体细胞免疫功能受损，发生机会性感染和恶性肿瘤等一系列临床表现。年美国疾病控制和预防中心根据艾滋病病人的肿瘤发生率，把非霍奇金淋巴瘤（NHL）定义为艾滋病相关性肿瘤之一。世界卫生组织定义下列七个亚型为艾滋病相关性淋巴瘤（ARL）：伯基特淋巴瘤（BL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、免疫母细胞性淋巴瘤（IBL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、原发性渗出性淋巴瘤（PEL）、浆母细胞淋巴瘤（PL）、多型性B细胞淋巴瘤（PBL），其中DLBCL、BL最为多见。ARL病例表现为病理恶性程度高，病程晚期，骨髓储备差，因免疫缺陷，感染风险高。
因我国艾滋病规范性治疗工作开展相对较晚，各级医务人员诊疗水平参差不齐，ARL仍是目前AIDS病人主要死亡原因之一，故有必要制定本共识。
一、流行病学
Engels等对~年例AIDS病人研究发现：AIDS病人并发NHL风险明显高于普通人群，其中BL为15倍，DLBCL为9．6倍，中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）达倍。高效抗反转录病毒治疗（HAART）对ARL的发生率有明显影响，发生率明显降低的是PCNSL。在HAART期前，DLBCL和PCNSL最常见，发病率分别为每10万人年例和例，但在－年，因开展HAART治疗，发病率较前有所改变，DLBCL和BL最常见，分别为每10万人年例和32例。
二、病因学
ARL本质为免疫细胞恶变，病理学分为多种亚型，反应其（反应每一种亚型）发生机制可能不同：1）HIV感染机体，机体免疫失调，从而导致免疫细胞高度突变，可能是ARL的主要原因；2）HIV感染者对致癌性病毒普遍易感，可能与人疱疹病毒8型（HHV－8）、EB病毒（EBV）感染高度相关。几乎在%的PCNSL病人中均可发现EBV，50%的DLBCL病人中可发现EBV，仅在20%的BL病人发现EBV；BL可发生于高CD4淋巴细胞病人，与CMYC基因重排高度相关（%）。
三、淋巴瘤诊断
应当结合病人的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。
1.临床特点
大多数ARL表现为结外器官受累，如软组织、体腔、胃肠道。发热是最常见的临床表现。如侵犯胃肠道，会有腹痛、厌食、恶心、呕吐、排便习惯改变、腹胀或腹部肿块。大约20%的侵袭性DLBCL病人侵犯软脑膜，并且有相应的中枢神经系统临床表现，可出现精神异常、颅神经麻痹、头痛等，有的也可以完全无神经系统症状。PL主要表现为口腔黏膜弥散性病变，偶可侵犯上消化道黏膜、眼周、皮肤、骨髓、体腔或者其他软组织。与非HIV相关性PL相比，HIV相关性PL最大临床特点是其侵袭能力强，局限于淋巴结病变者少见。PEL好发于结外，最常见的临床表现为浆膜腔积液，其病情进展迅速。
2.体格检查
应注意不同区域淋巴结是否肿大，肝脾大小，伴随体征和一般情况。
3.实验室检查
全血细胞计数和分类、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白、生化常规、CD4细胞计数、HIV病毒载量、乙型肝炎（简称乙肝）相关检测、丙型肝炎（简称丙肝）相关检测，育龄期妇女需要化疗时需进行妊娠试验检测。
4.特殊检查
常用的影像学检查方法为增强电子计算机断层扫描（CT）和/或正电子发射计算机断层显像（PET/CT）扫描；骨髓活检和/或穿刺涂片；除PEL和早期DLBCL外，行腰椎穿刺；如果需要蒽环类或蒽二酮为基础的方案，需行放射性核素造影（MUGA）扫描/超声心动图。
5.病理检查
1）对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组织的石蜡块）。如果认为所获标本不足以确诊，则需重新活检。
2）单独细针穿刺（FNA）或空芯针活检不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但是在某些情况下，当淋巴结难以切除活检时，联合FNA和空芯针活检并结合辅助检查（免疫组化、流式细胞术、聚合酶链式反应（PCR）检测免疫球蛋白重链（IgH）和T细胞受体（TCR）基因重排、荧光原位杂交（FISH）检测主要的染色体易位，可以为诊断提供充分的信息。
3）确诊所需的免疫表型和亚型（DLBCL、BL、PBL、PEL）。IHC试剂盒：CD45、CD20、CD3、CD10、BCL2、BCL6、Ki-67、CD、Kappa/Lambda、HHV8、CD30（PEL）；有或无流式细胞术应做的细胞表面标志：Kappa/Lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20；EB病毒（EBER－ISH）。
4）某些情况下有助于诊断的检查。分子病理学分析检测：抗原受体基因重排；BCL2、BCL6、MYC重排；细胞遗传学或FISH检测：BCL2；BCL6；MYC。
四、淋巴瘤分期和体能评估
1.临床淋巴瘤分期
参照AnnArbor分期Ⅰ期：单个区域淋巴结受侵（Ⅰ期）；或一个淋巴结外器官受侵（ⅠE期）；Ⅱ期：横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵（Ⅱ期）；或者一个淋巴结外器官受侵合并横膈同侧区域淋巴结受侵（ⅡE期）；Ⅲ期：横膈两侧的淋巴结区域受侵（Ⅲ期）；合并局部结外器官受侵（ⅢE期）；或合并脾受侵（ⅢS期）；或结外器官和脾同时受侵（ⅢS＋E期）；Ⅳ期：一个或多个结外器官（如骨髓、肝和肺等）广泛受侵，伴有或不伴有淋巴结肿大。
恶性淋巴瘤根据病人有无全身症状，分为A、B组。有全身症状，如发热（经常体温38℃以上）、盗汗、体重减轻（就诊前6个月内无其他原因体重减轻10%以上）为B组，无全身症状为A组。
2.体能状态评估
0：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。
1：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。
2：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。
3：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。
4：卧床不起，生活不能自理。
5：死亡
五、AIDS相关性淋巴瘤治疗
RATNERL等人对40名艾滋病相关性DLBCL研究表明，病人均使用HAART联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）方案，其完全缓解率为62%，5年生存率为51%，预后与非HIV感染者相似。BL的预后较DLBCL差，且常有累及中枢神经系统倾向。AIDS－BL的发生率并没有因为HAART应用下降，HAART联合化疗中位生存时间仅6个月。
最优治疗方案需要多学科协作（MDT），包括：药学、传染病学、血液/肿瘤病学、影像学科专家。
1.高效抗反转录病毒治疗
HAART是目前唯一抗艾滋病病毒、有效减少艾滋病病人机会性感染、延长生命、提高生存质量的治疗方法。过去所有回顾性和前瞻性研究均显示，自HAART用于临床，ARL病人的预后有了很大提高。HAART联合化疗可以减少化疗后AIDS相关性机会性感染。并行HAART治疗可提高完全应答率，故抗病毒治疗至关重要，应尽早使用。ARL病人抗病毒治疗时机是立即进行。
抗反转录病毒药物在化疗时可安全使用。但是考虑蛋白酶抑制剂、非核苷类抗反转录药物（如依非韦伦）与某些化疗药物的相互作用，而整合酶抑制剂不良反应发生率低，药物间相互作用少，故建议抗病毒治疗为核苷类和整合酶抑制剂为基础的方案，以便使化疗方案的相互作用最小化。齐多夫定可导致骨髓抑制，与化疗药物联合使用会增加骨髓抑制的不良反应，故需要加强血象的监测。
2.化疗
1）使用标准剂量比低剂量化疗药物应答率更高，故建议尽量使用标准剂量化疗方案。
2）化疗方案：
①艾滋病相关性DLBCL和艾滋病相关性PEL推荐化疗方案：R－DAEPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）；或R－CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙）；如果CD4细胞＜50个/μL，使用利妥昔单抗可能会增加感染并发症的风险，故不推荐使用。
②艾滋病相关性BL推荐化疗方案：R－DAEPOCH（利妥昔单抗、依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）；HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用）＋利妥昔单抗；如果CD4细胞＜50个/μL，使用利妥昔单抗可能会增加感染并发症的风险，故不推荐使用。
③艾滋病相关性PBL推荐化疗方案：DA－EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）；HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松和大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替应用）；利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定，如阳性，考虑联合使用。
④艾滋病相关性PCNSL推荐化疗方案：病人如果尚未接受HAART，考虑尽快进行；即使病人HIV控制不佳，但体能状态尚可，也需考虑高剂量甲氨蝶呤，甲氨蝶呤3g/m2体表面积；对于已进行HAART，有良好体能状态的病人，可考虑激素和放疗或单独放疗或放疗后加化疗；对于不能接受全身化疗的病人，考虑单独放疗以减轻痛苦；所有病人接受最佳支持治疗；软脑膜受累可考虑鞘内注射甲氨蝶呤/阿糖胞苷，联合/或全身甲氨蝶呤（3～3．5g/m2体表面积）。
⑤鞘内注射预防指征：A．中枢神经系统累及风险预测模型4～6分；中枢神经系统累及风险预测模型：年龄＞60岁（1分）；血乳酸脱氢酶＞正常（1分）；体能状态＞1（1分）；Ⅲ或Ⅳ期（1分）；结外累及部位＞1（1分）；肾脏或肾上腺累及（1分）。低风险0～1；中度风险2～3；高风险4～6。B．HIV淋巴瘤；C．睾丸淋巴瘤；D．双重打击淋巴瘤（以MYC异位和BCL2基因异位重排为特征的一种淋巴瘤）。
3.疗效评价
根据非霍奇金淋巴瘤LUGANO应答标准分为，完全应答，部分应答，无应答或稳定，进展，详见表1。
4.复发和难治性淋巴瘤治疗
病人愿意接受高剂量二线化疗治疗
DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）；ESHAP（依托泊苷、甲基强的松龙、阿糖胞苷、顺铂）；GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）或（吉西他滨、地塞米松、卡铂）；GEMOx（吉西他滨、奥沙利铂）；ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）；MINE（美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷）。利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定，如阳性，考虑联合使用。如二线化疗有反应者或完全反应，可辅以自体干细胞移植挽救，或临床试验或选择病例异体干细胞移植；如二线化疗无应答者、二线治疗后反复或有进展，给予临床试验，或改变二线化疗方案，或姑息放疗和支持治疗。
病人不愿意接受高剂量二线化疗和随后治疗
①参加临床试验，如果是美国国家综合癌症网络成员，可以参加正在进行的临床实验。
②二线化疗方案：苯达莫司汀；CEPP（环磷酰胺、依托泊苷、泼尼松龙，甲苯肼）；CEOP（环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、泼尼松龙）；剂量调整的EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）；GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）或（吉西他滨、地塞米松、卡铂）。利妥昔单抗根据CD20的表达情况决定，如阳性，考虑联合使用。
③姑息放疗：剂量为根治量的1/2或1/3，起到止痛，缓解压迫，控制远处转移灶发展。
④支持治疗：加强HIV控制和机会性感染的预防，减少感染性疾病发生。如使用粒细胞集落刺激因子；使用复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎；中性粒细胞减少期间，使用喹诺酮类药物预防革兰阴性杆菌；真菌预防；CD4细胞＜50个/μL，需预防鸟分枝杆菌感染；可考虑水痘带状疱疹病毒预防。
5.药物相互作用
艾滋病病人合并淋巴瘤，抗病毒治疗和化疗需同时进行。病人化疗后会出现真菌等机会性感染，所以化疗时可能需同时使用抗真菌药物，故化疗药物还应注意各种药物间的相互作用。
与抗病毒药物间的药物相互作用
一线和二线方案中的常见药物，会与HAART药物产生相互作用。
与抗病毒药物间的药物相互作用
一线和二线方案中的常见药物，会与HAART药物产生相互作用。应注意避免使非核苷类与蛋白酶抑制剂类药物，如依非韦伦（EFV）、克力芝（LPV/R）、奈韦拉平（NVP）等。可以使用整合酶抑制剂如RAL等相互作用少的药物并行治疗，详见表2。
与抗真菌类药物交互作用
淋巴瘤化疗药物与抗真菌药物间广泛存在交互作用，见表3。
支持及并发症治疗
1）化疗或放疗可减少CD4细胞计数，因此即使在治疗开始时CD4细胞计数正常，也应预防机会性感染。
2）在治疗AIDS相关性淋巴瘤过程中，强烈建议使用粒细胞集落刺激因子和抗生素预防，这样可降低粒细胞减少症和感染发生。
3）肿瘤溶解综合征（TLS）：
①症状：表现为恶心、呕吐、气促、心律失常、尿浑浊、嗜睡和关节不适。
②实验室检查：血钾升高，尿酸增高，血磷升高，血钙降低。
③高风险因素：BL和浆母细胞淋巴瘤多见，偶见DLBCL和CLL，自发性TLS；白细胞上升，骨髓累及，既往有高尿酸血症；别嘌呤醇治疗无效；肾脏疾病或肿瘤侵犯肾脏。
④处理：化疗前进行预化疗，可以最好地预防肿瘤溶解综合征的发生。一旦出现，即给予严格水化。如病人有高尿酸血症，化疗前2－3天用别嘌呤醇治疗，疗程10－14天。如TLS高风险因素存在，瘤体大，水化有困难者，急性肾衰竭病人，需尽早使用拉布立酶。拉布立酶3～6mg，一次给药；如再次给药，需个性化。密切监测电解质，必要时血透治疗。
4）单克隆抗体使用及病毒激活。
所有接受利妥西单抗治疗的病人，需检测乙肝、丙肝、JC病毒和巨细胞病毒（CMV）。如乙肝表面抗原（HBSAg）和乙肝核心抗体（抗－HBC）阳性，需用PCR检测HBVDNA。同时给予HAART，方案中包括TDF＋3TC或TDF＋FTC。如合并丙肝病毒感染，丙肝蛋白酶抑制剂的应用可治愈丙肝，但需要注意与化疗药物与ART药物的相互作用。JC病毒阳性，尽早ART治疗。CMV病毒载量阳性，给予更昔洛韦抗病毒治疗，并每2－3周复查CMV。
文献来源：AIDS相关性淋巴瘤诊治专家共识，中国艾滋病性病，年8月第23卷第8期
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