原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指原发于脑实质、脊髓、眼、脑神经和/或软脑膜的淋巴瘤。PCNSL比全身系统性淋巴瘤的诊断率低，且治疗效果和预后较差。近年来，随着分子、细胞遗传学检测技术的发展，对PCNSL有了更多新的认识，其免疫表型，基因表达谱对疾病的治疗和预后有重要的指导意义。本文就PCNSL的病理学和分子生物学特征的最新进展作一综述。
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma,PCNSL)过去被称为网状细胞肉瘤、弥漫性组织细胞性淋巴瘤和小神经胶质细胞瘤。多个名称反映最初对该病细胞起源的不确定性。随着组织病理学、免疫组织化学等技术的发展，这类疾病最终定性为淋巴性的。PCNSL目前被认为是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，95%为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)，尽管PCNSL与系统性弥漫大B细胞淋巴瘤有某些共同特征，但是PCNSL还具有自己独特的特征。近期对PCNSL的组织病理学及生物学特征方面作了进一步研究，现就PCNSL的病理学和分子生物学特征的最新进展作一综述，加深对PCNSL的理解，针对不同的免疫表型、分子标志分层治疗，以改善患者的预后。
一、PCNSL的组织病理学特征
除了在脑脊液中或玻璃体中找到淋巴瘤细胞外，对活检标本的病理检查是诊断PCNSL的基础。PCNSL多表现为单发肿块伴血管源性水肿。在免疫抑制患者中，多发病灶出现的频率增加了两倍[1]。PCNSL显示出特有的血管中心性生长，在脑血管内或在其周围形成肿瘤细胞套。大多数PCNSL呈弥漫性生长，很少看到滤泡样结构，组织病理学发现，PCNSL肿瘤细胞的生长模式取决于肿瘤活检部位。肿瘤细胞中常混有反应性渗出物，如CD4+T细胞，CD8+T细胞，非瘤性B细胞，巨噬细胞，以及反应性小胶质细胞和反应性星形胶质细胞。有证据证明这种反应性的、血管周围T细胞浸润有较好的预后，这种证据可能支持免疫治疗，因为免疫治疗可以增强T细胞介导的免疫监视[2]。
95%以上的PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，根据WHO造血与淋巴组织分类标准已经将原发于中枢神经系统的弥漫大B细胞淋巴瘤归类为一个独立实体[3]。其它组织类型包括T细胞淋巴瘤(2%)[4]、淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt)和边缘带淋巴瘤。接近20%的PCNSL表现为眼内淋巴瘤，累及视网膜、玻璃体和葡萄膜。80%以上的眼内淋巴瘤会播散进入中枢神经系统，因此，怀疑眼内淋巴瘤的患者也应同时检查神经轴，包括颅脑MRI和脑脊液(CSF)评估[5]。
从表型上看，几乎所有的PCNSL都表达泛B细胞标志，如CD19，CD20，CD22和CD79a[6]。免疫组化检测，50%-80%的肿瘤表达BCL6，95%以上的肿瘤MUM1阳性，这说明大多数PCNSL的免疫表型与大细胞淋巴瘤活化B细胞一致[7]。56%-93%的PCNSL表达BCL2[7,8]。联合应用抗CD10/BCL-6和IRF4/MUM1抗体进行免疫组化检测可把PCNS-DLBCL分为生发中心表型和生发中心后型亚群[9,10]。肿瘤细胞表达CD10和BCL-6，而IRF4/MUM1阴性则为生发中心表型;肿瘤细胞表达IRF4/MUM1则为生发中心后型。生发中心表型弥漫大B细胞淋巴瘤的生存率好于生发中心后型弥漫大B细胞淋巴瘤。与系统性弥漫大B细胞淋巴瘤相比，PCNSL表达生发中心后型比例较高，这可能是预后差的原因之一。高度增殖活性是PCNSL的一个显著特征，超过90%的肿瘤细胞表达Ki67抗原[11]。
目前，PCNSL发病的一个比较确定的危险因素就是先天性或获得性免疫缺陷状态。获得性免疫缺陷综合征(AIDS)引起的PCNSL几乎%都有Epstein-Barr病毒(EBV)感染，而AIDS引起的系统性淋巴瘤仅20%与EBV感染有关，EBV感染恶性克隆增加CNS受累的危险[12]。移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)在肾移植受者发生PCNSL的风险为1%-2%，在心脏、肺和肝移植受者的发生率为2%-7%。中枢神经系统PTLD与EBV感染有很大的关系，这归因于移植后应用霉酚酸酯等药物使T细胞免疫受抑制。最近有研究表明中枢神经系统淋巴瘤的发展与那他珠单抗(natalizumab)之间可能存在联系，那他珠单抗是一种单克隆抗体，可有效抑制免疫活性，用于治疗活动期多发性硬化症(MS)[13]。有报道称MS患者应用那他珠单抗(natalizumab)后发展为PCNSL，PCNSL可能与多发性硬化症活性或那他珠单抗治疗无关，也有人假设那他珠单抗损伤免疫反应，允许淋巴瘤在脑内发展。
PCNS-DLBCL大多是由成中心样淋巴细胞组成，部分核仁可见，类似于免疫母细胞。肿瘤细胞在形态学上与中枢神经系统外DLBCL基本一致，在临床上，PCNS-DLBCL和中枢神经系统外DLBCL却有着显著区别。几乎所有的淋巴结和节外淋巴瘤实体都可累及中枢神经系统，但是发生率不同。侵袭性非霍金淋巴瘤经常表现为中枢神经系统受累[14]，最重要的鉴别诊断包括Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤，在所有病例中约5%-10%表现为中枢神经系统受累[15]。而惰性淋巴瘤，比如滤泡淋巴瘤或套细胞淋巴瘤很少会累及中枢神经系统(德国低级淋巴瘤研究组在例病例和例病例中个发现一例节外浸润)[16]。
二、PCNSL的分子生物学特点
为了强调PCNSL的分子发病机制，过去几十年的研究主要集中在致癌基因和抑癌基因位点的突变上，这些突变可能导致B细胞恶性转化。包括IG位点易位(38%)[17]和BCL基因易位(23%)[17];CD59(20%)点突变，PAX5(60%)点突变，TTF(70%)点突变，PIM1(50%)点突变，CMYC(60%)[18]点突变和PRDM1(19%)点突变[19];遗传物质的获得和丢失[20]。
全基因组单核苷酸多态性分析证明6p21缺失(37%)，含人类白细胞抗原(HLA)区域，这可能是肿瘤细胞逃逸免疫监视的一个机制[20,21]。另外，染色体的改变，获得比缺失更常见，获得常发生在12q(26%)和18q21.33-q23(43%)，而缺失常发生在6q21(52%)，8q12.1-q12.2(32%)和10q23.21(21%)[20,21]。10q23缺失与FasmRNA缺失有关，12号染色体获得与STAT6和CD27mRNA上调有关[20]，这可能导致PCNSL肿瘤细胞增殖活跃和凋亡受阻[11]，STAT6高表达与肿瘤进展和预后差相关。
与单基因改变相比，某些特殊途径的失调控与淋巴瘤的形成有着更大的相关性。其中一个重要的途径就是核因子-kB(NF-kB)，有证据证明它在PCNSL中是激活的，因为NF-kB调控基因、NF-kB复合体基因、NF-kB靶基因[22]表达增加和肿瘤细胞中p50蛋白的核定位[23]。在一小部分PCNSL中表现为MALT1扩增(37%)、CARD11激活突变(16%)[17,23]和MYD88激活突变。MYD88第位氨基酸上亮氨酸变为脯氨酸，其在PCNSL中的发生率为38%-50%[24,25]。与淋巴结DLBCL相比，在PCNSL中，TNFAIP3失活性突变在激活NF-kB途径中所起的作用不大(10%)[23]。CD79B，是B细胞受体信号通路中的组成部分，在20%的PCNSL中发生突变，暗示B细胞受体调控异常和NF-kB途径在PCNSL发病机制中起重要作用[25]。中枢神经系统淋巴瘤血管微环境中，IL4，即B细胞生长因子，通过JAK/STAT途径，在转录物和蛋白质水平上表达上调[26]。PCNSL患者玻璃体和CSF中IL10蛋白浓度增加提示预后不良[27,28]。IL10表达增加、JAK/STAT信号途径激活与MYD88途径异常激活相一致[29][图1]。
图1原发性中枢神经系统淋巴瘤中肿瘤生存信号的分子组成。TLR/MYD88激活通过NF-kB信号途径直接作用于肿瘤增殖和存活信号;IL10分泌增加通过JAK/STAT信号途径作用于肿瘤增殖和存活信号。GPCR,G蛋白偶联受体
JohnWileySonsLtdBritishJournalofHaematology,,,–
在表观遗传学领域，发现存在个别基因沉默，包括RFC(30%),DAPK(84%),CDKN2A(75%)和MGMT(52%)[20，30-32]，这是由于它们相应的CpG岛甲基化引起的。细胞周期调控因子CDKN2A沉默，发生在50%的PCNSL中，预示预后不良[25,33]。在干细胞中，许多基因被多梳阻遏物(poly 转录谱研究分析，确定了几个与PCNSL发病机制有关的介质，包括MYC表达上调[36]。最新研究已经证明MYC在PCNSL中表达增加[37]。MYC通路中涉及的miRNA高表达[38]，以及MYC易位都已被证实[39]。
脑脊液细胞学分析，流式细胞术比细胞病理学检查的敏感性要高，最新证据表明，CSF中可溶性CD19定量检测可能增加流式细胞术对继发于DLBCL或伯基特淋巴瘤的CNS淋巴瘤的检测敏感性[40]。异常的脑脊液标志物，包括淋巴瘤相关蛋白和分子基因标志物，如MicroRNAs。MicroRNAs(miRNAs)是小的调控RNA分子，连接于mRNA转录子的3’-端非编码区，通过干扰翻译起始区或降解mRNA抑制转录后水平上的基因表达[41,42]。miRNAs已被证实在许多不同的遗传途径中发挥重要的调控作用。miRNAs异常表达是许多癌症的共同特征，其在许多恶性肿瘤中包括白血病和淋巴瘤表达失控[43]。目前为止，有两个研究检测脑脊液中的MicroRNAs[44,45]。研究发现通过RT-PCR检测PCNSL患者脑脊液中的MicroRNAs，其中MIR21，MIR19B1，和MIR92A1水平明显高于炎性脑病和其他神经系统疾病[45]，特异性为96.7%,敏感性为95.7%，对PCNSL的诊断和鉴别诊断具有很高的价值[45]。在外周血中循环的胞外miRNAs进入凋亡小体、微泡和外泌体。miRNAs在血清中可以检测到，不被血清中的RNA酶所消化。鉴于以上特性，在暴露于外源RNA酶，反复冻融，长期保存的脑脊液标本中，miRNAs也会相当稳定的存在[45]。因此，与脑脊液中细胞的脆性相比，miRNAs的显著稳定性为PCNSL的诊断提供了有力条件。现在，软脑膜淋巴瘤浸润是否对预后有影响还不清楚。总之，脑脊液评价是一个日益增加的研究热点。
淋巴瘤脑内播散的选择取向是PCNSL发病机制的基础问题。趋化因子配基(CXCL)12和CXCL13在PCNSL中表达已被证实[46,47,48]，CNS淋巴瘤对这些多肽的趋化性反应也被证实，这些多肽是亲神经因子。另外，CXCL13在CSF中的浓度升高提示预后不良。检测脑脊液(CSF)中CXCL13和IL10的浓度有助于CNS淋巴瘤的诊断，双变量上调使得PCNSL的诊断敏感性至少增加两倍[49]。一项多中心研究显示，脑脊液(CSF)中CXCL13和IL10双变量升高在确定的新诊断的人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性的PCNSL中的阳性预测值为95%[49]。
在一些PCNSL患者的外周血和/或骨髓中可以检测到肿瘤序列相关克隆，而在系统性淋巴瘤中却不行[50,51]。最近研究揭示在外周血记忆B细胞IGM/IGD中存在上百个到上千个不等的相关克隆成员[52]。这些肿瘤相关克隆成员中的一个有可能进入中枢神经系统作为癌前细胞或癌细胞，也有可能对淋巴瘤的生成没有作用，而是反应记忆B细胞发展的正常行为。
综上所述，一些免疫表型、分子标志的发现有助于提高PCNSL的诊断率、判断预后以及针对特殊分子标志对PCNSL患者进行个体化治疗。如，PCNSL表达生发中心后型(IRF4/MUM1)比例较高，这可能是预后差的原因之一;脑脊液中IL10和CXCL13双变量异常表达，诊断PCNSL的敏感性增加;CDKN2A、IL10、CXCL13等异常表达均提示预后不良;MGMT甲基化的患者对替莫唑胺化疗敏感，总生存期(OS)长。由于近几年的研究，许多机制已经被详细分析，但PCNSL明确的发病机制尚不清楚。PCNSL的预后很差，没有接受治疗的PCNSL患者的中位生存期仅为1.5-3.3个月。但是，PCNSL对化疗、放疗和激素治疗敏感，是一种有治愈希望的肿瘤，我们更要明确PCNSL的分子病理学特征，寻找有意义的生物学标志，这将有助于对患者进行分层治疗、判断预后。对PCNSL生物学方面的进一步研究将使得我们像理解系统性淋巴瘤那样理解PCNSL，在治疗上的显著提高有望实现。
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