4月12日，美国癌症研究协会（AACR）年会公布一项1期临床试验（NCT）的早期数据，据悉该试验中5例复发或难治性B细胞淋巴瘤患者经一种靶向CD19/CD20的双特异性CAR-T细胞治疗后，有4例达到完全缓解，同时该疗法毒性发生率也比普通的CAR-T细胞疗法低。
加州大学洛杉矶分校的研究人员开发了这项基因编辑的自体双特异性CAR-T细胞疗法，该疗法靶向B细胞恶性肿瘤表面常见的CD19和CD20抗原。
这项研究的参与者，加州大学洛杉矶分校DavidGeffen医学院血液学/肿瘤学研究员，SanazN.Ghafouri博士说：“CAR的构建需要7到14天。这种新型CAR结构包括一个CD28跨膜结构域、一个41BB共刺激结构域和一个CD3T细胞激活结构域，并经过处理来修改naive/memoryT细胞群的抗原，以增强CAR-T细胞的性能和功能。双特异性CAR-T的设计旨在克服抗原逃逸的问题。抗原逃逸是CAR-T治疗后复发的最常见两种机制之一，另一种是CAR-T持久性的缺乏。我们通过使用naive/memoryT细胞所产生的CAR-T产品，可以改善CAR-T细胞的扩增和存活率。”
SanazN.Ghafouri,MD，hematology/oncologyfellowatDavidGeffenSchoolofMedicineatUCLA
这项试验目前招募了5名患有复发或难治性B细胞恶性肿瘤的患者（中位年龄58岁，从29–62岁，60%为男性）：包括1例套细胞淋巴瘤、3例滤泡性淋巴瘤和1例原发性纵隔B细胞淋巴瘤。既往中位治疗线数为4。其中有四名在CAR-T细胞输注前接受过桥接治疗。
4名患者使用的剂量为50×CAR-T细胞，另外1名的患者剂量为×CAR-T细胞。在输注之前，所有患者都接受了标准的淋巴细胞衰竭预处理（30mg/m2IVfludarabine和mg/m2cyclophosphamide）。该临床试验的主要终点是评估双特异性CAR-T细胞治疗的安全性，主要通过衡量输注后28天内治疗相关不良事件和限剂量毒性的发生率。该试验的次要终点包括基于客观缓解率、缓解持续时间、PFS、OS和CAR-T细胞持续时间的临床疗效。
中位随访13个月后的分析显示，新的双特异性CAR-T细胞治疗没有剂量限制性毒性（dose-limitingtoxicities，DLT）。此外，研究人员没有观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的病例，这是一种最常见的与CAR-T细胞治疗相关的毒性。5名患者均发生了细胞因子释放综合征(CRS)，但程度轻微(1级)，无需使用类固醇或tocilizumab(Actemra,Genentech)治疗即可解决。上述数据证明了这种双特异性CAR-T细胞表现出了非凡的安全性。
Ghafouri认为这种新型CAR-T治疗的抗肿瘤活性发生在输注后到峰值扩增之间，一般在输注后14天左右，这可能是导致了整体肿瘤负荷降低和CRS和ICANS低发生率的原因。她解释说：“我们知道在CAR-T细胞扩增时，CRS和ICANS的发生与肿瘤负荷增加有关，这种新型CAR-T产品能够在早期有效地靶向肿瘤，所以在扩增高峰出现时，CRS和ICANS的发生率也比较少。”
疗效结果显示，4名患者(80%)经治疗后完全缓解，并在数据截止点持续缓解。其余1名患者在输注后出现早期疾病进展，CD19/CD20阴性，后死亡。中位缓解持续时间、PFS和OS尚未达到。根据Ghafouri的说法，所有对治疗有反应的患者在数据截止时都表现出持续的CAR-T细胞持续性和B细胞发育不全。
该研究将继续将患者纳入高剂量组，研究人员希望参与的患者多样化，能有其他B细胞恶性肿瘤患者（包括小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病）参与该研究。
Ghafouri说:“从长远来看，这些抗CD19/CD20naive/memoryCAR-T细胞有很大的潜力。”
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