恶性淋巴瘤作为最常见的血液系统肿瘤之一，病理分型复杂，每种亚型具有不同的生物学行为、治疗方案及预后。但是幸运的是淋巴瘤已经成为极少数可以治愈的恶性肿瘤之一，近年来，淋巴瘤病理学、影像学研究及目前大量各种不同作用机制的靶向药物研究进展迅速，在新的背景下，会刷新我们对淋巴瘤的传统认知。本文就带您回顾目前上市的淋巴瘤靶向药物。
概述
淋巴瘤是原发于淋巴结及其他淋巴组织的恶性肿瘤，淋巴瘤按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）（表1），其中NHL占淋巴瘤的90%。根据肿瘤细胞来源不同，非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞、T细胞及NK细胞来源。而惰性B细胞淋巴瘤是一组恶性程度低、生长缓慢的非霍奇金淋巴瘤，主要包括滤泡型淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及低度恶性的套细胞淋巴瘤（MCL）等（详见下表2）。
淋巴瘤传统的治疗方法为化学治疗和放射治疗，近年来以利妥昔单抗为主的免疫化疗在NHL的治疗中取得了突破性进展，推动了国内外淋巴瘤靶向治疗药物在淋巴瘤的治疗方面也取得了一定的进展：化学药主要涉及HDAC、PI3K、BTK作用靶点；生物药作用靶分子有CD20、CD30及PD-1等。已上市的淋巴瘤靶向治疗药物（化学药及生物药）信息（如下表3）。
表3：已上市的淋巴瘤靶向治疗药物
蛋白酶体(proteasome)抑制剂
硼替佐米
年，美国FDA批准了第一款进入临床的静脉注射用蛋白酶体(proteasome)抑制剂。可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，也是FDA批准的第一个含硼原子的药物。
表4：基本信息
临床综述
在一项开放性、单臂、多中心试验中[M-(PINNACLE)]评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性[1]，本试验纳入的例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。总反应率（ORR）为33%，其中包括8%的完全缓解和不能确定的完全缓解（CR/CRu）患者，中位达反应时间为1.3个月。其他病例较少的II期临床试验也获得了类似临床疗效。在Fisher等的研究中，中位随访至26.4个月时，所有患者中位疾病无进展时间（TPP）为6.7个月，中位总生存（OS）为23.5个月，有治疗反应者中位反应持续时间（DOR）为9.2个月，TTP为12.4个月，OS为35.4个月，达CR/Cru者还未达DOR和TTP，OS为36个月。
国产仿制药“齐普乐”
年6月2日齐鲁制药集团召开骨髓瘤靶向治疗一线药物——国产硼替佐米（齐普乐）的上市新闻发布会。这为广大临床医生提供了治疗骨髓瘤又一重要选择，同时对广大骨髓瘤患者来说更是雪中送炭。
BTK抑制剂
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶（Bruton’styrosinekinase，BTK）是目前临床研究治疗B细胞类肿瘤及B细胞类免疫疾病的研究热点。全球上市药物2个，分别是Pharmacyclics/强生共同开发的依鲁替尼（Ibrutinib，年11月获得FDA批准上市）、AcertaPharma/阿斯利康开发的Acalabrutinib（年11月获得FDA批准上市。
依鲁替尼
brutinib是全球第一个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，该药通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基(Cys-)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。FDA分别在年、年、年授予Ibrutinib“突破性”地位，用于治疗三种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤、带有17p染色体缺失的慢性淋巴性白血病及华氏巨球蛋白血症。年3月，FDA同意扩大Ibrutinib适应症，批准其用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)成年初治患者。紧随其后，欧盟发布喜讯，同步批准Ibrutinib用于慢性淋巴细胞白血病成年初治患者。年8月，杨森公司的伊布替尼胶囊获CFDA批准上市，Ibrutinib在中国的上市为中国的CLL患者带来新的希望，改变了我国出现耐药和复发的患者面临不良预后和无药可用的局面。
表5：上市国家和地区批准情况
表6：药物基本信息
临床综述
复发性/难治性MCL的获批是基于一项II期例单药的临床试验，依鲁替尼显著改善了患者的ORR(69%)。
未接受过治疗的或复发性/难治性的CLL的获批，是基于一项Ib/II期例单药的临床试验，依鲁替尼改善患者的ORR(58.3%)。
在一项Ib/II期，例参加的，依鲁替尼对比奥法木单抗治疗CLL/SLL的临床试验中，依鲁替尼疗效优于奥法木单抗(ORR：42.6%vs.4.1%)。这项试验中还包括了例17p缺失的CLL/SLL患者，依鲁替尼的疗效仍然优于奥法木单抗(ORR：42.6%vs.4.1%)。
在一项III期，例参加的，依鲁替尼对比苯丁酸氮芥的治疗CLL/SLL的临床试验中，依鲁替尼疗效优于苯丁酸氮芥(ORR：82.4%vs.35.3%)，疾病进展或死亡风险显著降低80%，基于此项试验结果，依鲁替尼获批一线治疗CLL。
在一项III期，例参加的，依鲁替尼联合苯达莫司汀/利妥昔单抗对比安慰剂、苯达莫司汀联合利妥昔单抗的临床试验中，依鲁替尼组的ORR显著高于安慰剂组(82.7%vs.67.8%)。
Waldenstr?m巨球蛋白血症的获批是基于一项63例单药临床试验，患者的缓解率(完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解)达到61.9%。
阿卡拉布替尼（Acalabrutinib）
Acalabrutinib是一种高度选择性、不可逆的、第二代BTK抑制剂，能更有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。由于对于BTK具有更高的选择性，其在副作用方面优于第一代的BTK抑制剂依鲁替尼。用于治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者，该药物曾获得FDA颁发的优先审评资格、突破性疗法认定和孤儿药资格。年10月31日，获FDA批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤（二线），目前该药物用于慢性淋巴细胞白血病已处于III期临床。
表7：药物基本信息
临床疗效
CALQUENCE的疗效是根据试验LY-名为“一项在有套细胞淋巴瘤受试者ACP-的开放，2期研究”(NCT)[3]。试验LY-总共纳入例曽接受至少一次以前治疗有MCL患者。中位剂量强度为98.5%。按照对非霍奇金淋巴瘤(NHL)Lugano分类评估肿瘤反应。试验LY-的主要疗效结局为总体反应率(ORR)和中位随访为15.2个月。
表8：试验LY-中有MCL患者中疗效结果
zanubrutinib
百济神州（BeiGene）宣布，美国FDA授予其在研布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂zanubrutinib突破性疗法认定，用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。值得一提的是，这是中国本土研发的抗癌疗法首次获得FDA的突破性疗法认定。
FDA突破性疗法认定旨在加快候选药物的开发和审评。这些药物能用于治疗严重或危及生命的疾病，而且初步临床证据表明它们与已有疗法相比有很显著的提高。这一认定不但将帮助加快zanubrutinib的研发和审评过程，也代表着FDA对这一在研药物的肯定。
MCL是一种侵袭性很强的非霍奇金淋巴瘤，起源于“套区”的B淋巴细胞。MCL通常预后不良，患者中位生存期约为3-4年，MCL患者在确诊时通常已经处于晚期。
Zanubrutinib的分子结构（图片来源：MedChem）
Zanubrutinib(BGB-)是百济神州公司自主开发的一种小分子BTK抑制剂。它目前在一系列关键性临床研究中作为单药或组合疗法的一部分，治疗多种B细胞癌症。美国FDA已经授予zanubrutinib快速通道资格，用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者。中国药监局（NMPA）也已经接受了zanubrutinib用于治疗复发/难治性MCL和慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请，两者均被纳入优先审评。
百济神州高级副总裁、全球药政事务负责人闫小军女士表示：“我们很高兴得知FDA授予zanubrutinib突破性疗法认定。Zanubrutinib的特点之一是BTK高选择性，其设计旨在最大化BTK占有率，最小化脱靶效应。这项认定进一步肯定了zanubrutinib成为治疗既往至少接受过一种治疗的MCL患者药品的潜力。“
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。目前上市的HDAC抑制剂主要有默克公司的伏立诺他（Vorinostat）、德国GloucesterPharmaceuticals的罗米地辛(Romidepsin)、Spectrum公司和TopoTarget公司的Belinostat。
1、伏立诺他（Vorinostat）
Zolinza（伏立诺他胶囊，vorinostat）是美国默克公司开发的首个组蛋白去乙酰化酶抑制剂，伏立诺他（vorinostat）上市适应症为皮肤T淋巴细胞瘤（CTCL），在中国患病率大约30人/百万左右，即患病人数约3万人。属罕见病。全美每年每万人中约有3人诊断为CTCL。市场虽小，但皮肤T淋巴细胞瘤大量的实验研究和临床结果表明伏立诺他（vorinostat）对CTCL具有较好的疗效，文献表明其与其它肿瘤药联合用药具有明显的协同作用，目前对其它肿瘤的治疗研究还在继续。
表9：基本信息
临床综述
伏立诺他获准上市是基于2项开放式临床研究结果[4]，评价了顽固性CTCL患者对口服伏立诺他的反应率。一项研究为关键的单臂lIb临床研究和另一项研究确定一些给药方案。在此两项研究中，治疗患者直至疾病恶化或出现不能耐受的毒性。在上述关键的开放式单臂研究中，患者平均年龄为60岁，51％患者为男性，49％为女性。18％患者处于CTCLIB或ⅡA阶段，82％患者处于CTCLIIB或更高阶段。先前全身性治疗反应率平均数为3％研究人员采用改进的严重性衡量判断工具来定量确定皮肤疾患的严重程度。在此研究中伏立诺他治疗组总反应率为29.7％。
2、罗米地辛（Romidespsin）
罗米地辛(Romidepsin)由德国GloucesterPharmaceuticals研制的，环四肽类的HDAC抑制剂，分别于年和年被FDA批准用于已接受过至少一次系统治疗的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），多个临床试验显示罗米地辛（Istodax）治疗复发/难治T细胞淋巴瘤（TCLs）的有着较好的应用前景。
表10：基本信息
临床综述
Istodax的获准是基于对CTCL患者进行的两项前瞻性、多中心、单组临床研究的数据。Istodax的有效性评估在美国、欧洲和澳大利亚的例患者中展开[5]。第1项研究(研究1)得到了Gloucester公司的资助，共纳入96例CTCL确诊患者，这些患者对至少1个疗程的系统治疗无效。第2项研究(研究2)得到了国家癌症研究所的资助，共纳入71例初步诊断为CTCL、先前曾接受过至少2种皮肤靶向治疗或1种以上(包括1种)系统治疗的患者。这些患者的Istodax初始剂量为14mg/m2，疗程为28d，在每个疗程的第1、8及15d用药。
表11CTCL治疗临床结果
FDA批准这个新适应证是基于2项研究的结果[6]。第一项研究是有关Romidepsin的Ⅱ期多中心、国际性、开放性、单组研究，其受试者为对既往至少1年的全身性治疗无应答的PTCL患者;第2项研究是有关Romidepsin的单组临床试验，受试者为对既往治疗无应答的PTCL患者。
表12：PTCL的二线治疗临床结果
贝利司他（Belinostat）
贝利司他(Beleodaq)注射剂是年7月初通过加速审批程序获准上市，由Spectrum公司负责上市销售，Beleodaq为商品名；贝利司他是获准用于罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）治疗型药物。贝利司他可引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的累积，及细胞周期停滞和/或部分转化细胞凋亡。可优先杀伤肿瘤细胞而非正常细胞，还会抑制纳摩尔浓度的组蛋白去乙酰化酶的酶活性。III期临床试验将评估贝利司他+CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、强的松）较之单纯CHOP治疗的疗效和安全性，从而为罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的差异化治疗拓宽渠道。
表13：基本信息
临床试验
这项研究于年5月-年8月纳入名来自美国、欧洲、加拿大、以色列和南非的可评估患者[7]，这些患者在接受至少一次先前疗法之后发生疾病进展，患者接受belinostat1,mg/m2（第1-5天，每天输注30分钟，21天为一疗程）。其中88%的患者为白人，51%的患者为男性，中位年龄为64岁；患者接受先前疗法中位次数为2次（范围1-8）；97%的患者接受先前CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松）疗法或CHOP样疗法治疗失败，21%的患者先前接受造血干细胞移植。31（25.8%）名患者发生缓解，包括13名完全缓解和18名部分缓解。中位缓解持续时间为13.6个月（95%CI=4.5-29.4），最长缓解时间36个月。完全缓解患者的中位缓解时间未达到，但是大于29个月。中位无进展生存期为1.6个月（95%CI=1.4–2.7），中位总生存期为7.9个月（95%CI=6.1–13.9个月）。12名患者接受belinostat治疗后进行干细胞移植。
西达本胺（Chidamide）
西达本胺（Chidamide，商品名爱谱沙/epidaza）是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发的具全球专利保护的全新分子，同时也是国际上首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）口服抑制剂、国家1.1类新药，于年12月23日获国家食药监总局（NMPA）批准上市。西达本胺属于全新的作用机制—表观遗传调控类抗肿瘤药物。
表14：基本信息
临床试验
在关键性临床II期试验中，共入组83例复发或难治性PTCL患者，全部接受30mg/次、2次/周的西达本胺片治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。主要疗效指标为客观缓解率。79例患者进行疗效评价，结果显示，ORR为28%，中位无进展生存期和总生存期分别为2.1个月和21.4个月，3个月的持续缓解率为24%。最常见的3～4级不良反应为血小板减少（22%）、白细胞减少（13%）和中性粒细胞减少（10%）。
临床综述
FDA共批准了3种治疗外周T细胞淋巴瘤的药物，Beleodaq与普拉曲沙（Pralatrexate）由Spectrum制药上市销售。罗米地辛（Istodax）由塞尔基因上市销售。不过这三款产品都是静脉注射，西达本胺为口服用药，具有更方便的临床服药方式和更好依从性。
表15：三款药物临床疗效结果
P13K抑制剂
PI3K全称为Phosphatidylinositol3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
艾德拉尼(Idelalisib)
Idelalisib是首个上市的口服、选择性的磷酸肌醇3-激酶delta(Phosphatidylinositol3kinasedelta)抑制剂。年7月23日，美国FDA批准了吉利德科学的Idelalisib(商品名：Zydelig)的三个适应症：和利妥昔单抗联合用药以治疗复发的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，但其上市时就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝脏问题在内的风险。年3月，在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和调查。Gilead随后宣布暂停了Zydelig的所有临床研究，表示不再寻求将Zydelig开发成血液肿瘤的一线疗法。
表16：基本信息
临床综述
（1）复发慢性淋巴细胞性白血病在一项随机化、双盲、安慰剂-对照研究(研究1)在例需要治疗和不能耐受标准化学免疫治疗由于共存医学情况，当用肌酐清除率60mL/min测量肾功能减低，或来自既往用细胞毒药物治疗骨髓毒性作用结果NCICTCAE级别≥3中性粒细胞减少或≥3级血小板减少有复发CLL受试者中评价Zydelig。
表17：研究疗效结果
（2）复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白细胞
在一项包括72例有滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤单臂多中心临床试验用利妥昔单抗和一个烷化剂后6个月内已复发和已接受至少2次既往治疗患者中评价Zydelig在FL患者中评价安全性和疗效。在表中总结疗效结果。在一项单臂多中心临床试验其中包括26例曾至少接受2次既往治疗，和用利妥昔单抗一种烷化剂后6个月内已复发的小淋巴细胞白细胞患者(SLL)中评价Zydelig的安全性和疗效。
表18：复发滤泡B-细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞白细胞疗效结果
Copanlisib（ALIQOPA）
Copanlisib是一种泛I型PI3K抑制剂，且主要针对PI3Kα和PI3Kδ2种亚型具有抑制活性。Copanlisib也是首个获批的这一类型的淋巴瘤药物。
年9月19日，德国制药巨头拜耳（Bayer）研制的copanlisib是一种静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶靶向抗癌药copanlisib（商品名:Aliqopa拜耳产品60mg小瓶静脉注射）获美国FDA加速批准上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。
表19：基本信息
临床试验
copanlisib一种新颖的静脉注射型泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂获批，是基于II期临床研究CHRONOS-1（NCT）的数据[9]。该研究是一项开放标签、单组研究，入组了例既往接受过至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。该研究中，肿瘤缓解根据恶性淋巴瘤国际工作组缓解标准进行评估，主要终点是独立评审委员会评估的ORR。数据显示，copanlisib单药治疗的总缓解率（ORR）为59%（n=[95%CI:49-68]），其中完全缓解率（CR）为14%；中位缓解持续时间（DOR）为12.2个月（范围：0+，22.6个月）。
duvelisib
duvelisib是Verastem公司开发的一种首创的、口服、磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）和激酶γ（PI3Kγ）双效抑制剂。年9月24日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Duvelisib（商品名COPIKTRA，Verastem公司）上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的成年患者。此外，Duvelisib在至少两次之前的系统治疗后，为复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者接受了加速批准。
表20：基本信息
临床综述
（1）复发或难治性CLL/SLL的疗效
Duvelisib的审批基于该亚组患者的结果，这些患者至少接受过两种治疗，在该亚组患者中，95名接受了Duvelisib治疗，名接受了Ofatumumab治疗，中位年龄为69岁。其中，46%既往接受过两种治疗，54%既往接受过三种或更多种治疗。口服COPIKTRA25mg，或每日2次奥法木单抗。以mg的初始剂量静脉注射奥法木单抗，一周后再注射7次，共2mg，随后4周注射4次，共2mg。
研究结果显示（如表），Duvelisib组的中位PFS为16.4个月，Ofatumumab组的中位PFS为9.1个月，Duvelisib组的总缓解率为78%，而Ofatumumab组只有39%。
表21：至少两种先前疗法后CLL或SLL的疗效（研究1）
（2）复发或难治性FL的疗效
Duvelisib获批用于滤泡性淋巴瘤患者，依据是单组、多中心DYNAMO试验的结果，该试验纳入了83名患者，都是利妥昔单抗、化疗或放射免疫疗法治疗无效的患者。这些患者中，既往平均接受过治疗3种治疗（范围为1至10）。
结果显示，总缓解率为42%，在这些缓解的患者中，43%缓解持续6个月，17%的患者缓解持续12个月。
表22：复发或难治性FL患者的疗效
CD20
利妥昔单抗Rituxan
利妥昔单抗是罗氏（基因泰克/中外制药）和百健联合开发的抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体，年11月26日获得FDA批准上市，并于年4月21日进入中国，商品名Rituxan/美罗华。可治疗的适应症包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。年，Rituxan仅在美国就创造了44.1亿美元（41.33亿瑞士法郎），全球销售额则高达73.88亿瑞士法郎。利妥昔单抗是目前针对CD20靶向的非霍奇金性淋巴瘤等最为有效的药物之一，与化药联用作为一线疗法，可显著提高病人生存率。
表23:基本信息
临床综述：
（1）初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在一项随机开放试验中，共有例初治的弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者（年龄60到80岁）或接受标准CHOP化疗（环磷酰胺mg/m2，第一天；阿霉素50mg/m2，第一天；长春新碱1.4mg/m2，最大量高达2mg第一天以及第1-5天强的松40mg/m2/天），3周为一周期，共8个周期，或接受利妥昔单抗mg/m2加CHOP（R-CHOP）。在治疗周期的第一天使用利妥昔单抗。临床结果显示利妥昔单抗联合CHOP化疗可显著提升ORR（客观缓解率）至83%、CR（完全缓解）至76%；显著提高7年总生存率至53%（化疗为36%），中高危病人提高至42%（化疗为28%）。
表24：初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤临床疗效
来源：FDA,Pubmeb,中泰证券研究所
（2）利妥昔单抗对弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效显著，能显著提高患者的无进展生存期（PFS，将近1倍）和无病生存期（DFS，1倍以上）；患者的2年存活率也有较大提升（74%比63%、69%比58%）（如下表）。
表25利妥昔单抗对弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效显著
资料来源：FDA，平安证券研究所注：CHOP方案（环磷酰胺+多柔吡星+长昡新碱+强的松）是治疗非霍奇金淋巴的一线治疗方案
本文来源：药事纵横；中国药学年鉴、药渡、药智网、康安途
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