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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种难以治愈的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。发病的中位年龄约60岁，多发于男性。大多数晚期患者表现为骨髓和外周血受累，以及弥漫性淋巴结肿大。有些患者也会表现为脾肿大和结外病变如大肠淋巴瘤性息肉病。上文回顾???套细胞淋巴瘤的临床治疗更新（上）
对于年龄较大且不耐受强化疗或ASCT的患者而言，目前存在很多观点。传统上应用R-CHOP方案，ORR为96%，CR为48%，PFS持续约17个月。德国小组已证实R-CHOP优于R-FC（氟达拉滨和环磷酰胺），4年OS分别为65%vs50%。最近的一项研究比较了R-CHOPvsVR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松），结果表明VR-CAP组的PFS改善了59%，中位OS为未达vs56.3%。
除R-CHOP为基的方案之外，就是应用苯达莫斯汀。Rummel等报道了RB治疗未经治MCL的疗效结果，ORR为75%，CR为50%，血液学毒性较小。相关大型研究比较了BR与R-CHOP的差异，结果显示两种治疗方案产生的ORR相似，分别为93%vs91%，CR率分别为40%vs30%；但BR组PFS明显高于R-CHOP组（70个月vs31个月），血液学毒性发生率更小（30%vs68%），感染率也更低（37%vs50%）。
基于这些研究结果，很多临床医生更多地选择RB或VR-CAP，而不是R-CHOP。由于年老患者不适宜接受ASCT，因此需评估诱导后维持治疗的作用。来自德国的一项研究比较了R-CHOPvsR-FC，同时也评估了利妥昔单抗vs干扰素维持治疗的作用。结果发现，接受R-CHOP随后利妥昔单抗维持治疗的患者PFS和OS最好，4年OS率为87%。对三项大型随机试验的meta分析进一步证实了利妥昔单抗维持治疗可明显改善PFS。虽然目前还没有开展评估RB或VR-CAP后利妥昔单抗维持治疗的试验，但不管选择何种诱导治疗，大多数临床医生都将给予患者维持治疗。
除了联合化疗方案外，可能不适宜多药化疗的患者也有一些其它的治疗选择。Ruan等报道了来那度胺+利妥昔单抗初始治疗MCL的疗效，结果显示ORR为92%，CR为64%，2年PFS为85%。患者接受了至少36个疗程的该方案治疗或治疗至疾病进展。虽然目前还未对来那度胺+利妥昔单抗和多药化疗方案进行比较，但ORR和PFS确实与病例对照相当。
表1描述了多种诱导方案。小部分患者为惰性MCL。Martin等评估了观察与等待方案治疗无症状患者或低MIPI评分的患者以及年龄较大的MCL患者，结果显示治疗中位时间约12个月，观察组的生存率看似有所改善，优于早期治疗组。大多数患者接受了R-CHOP类似疗法作为诱导治疗。该研究结果表明，观察与等待疗法看似更适合于惰性疾病的患者。本文最开始描述的患者也纳入了该试验，ASCT后接受了利妥昔单抗和硼替佐米维持治疗。目前该患者状况较好，仍处于缓解期。
表1
五、复发性疾病
在最近的新药治疗进展之前，复发性MCL患者的治疗主要依赖于多重药物挽救化疗，如同弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗，包括RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）、R-ESHAP（利妥昔单抗、依托泊苷、甲基强的松龙、大剂量阿糖胞苷、顺铂）、R-DHAP或吉西他滨为基的方案。RB已被用于治疗该类复发患者，并与阿糖胞苷联合应用（R-BAC）。这些药物的ORR为80%-90%，CR为60%-70%，但不良反应较常见如血细胞减少。
近年来，一系列新型疗法已被证实可有效治疗复发性MCL。硼替佐米，ORR为33%，CR为8%，最常见年的3/4级不良反应为外周感觉神经病变（13%的患者）。替西罗莫司，ORR为41%，CR为4%。来那度胺，ORR为35%，CR为12%，中位PFS为9个月。Wang等报道了来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发性MCL患者的疗效，ORR为58%，CR为33%。也许最值得兴奋的是，经FDA批准治疗复发性MCL的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼，ORR为68%，CR为21%。这些研究结果与报道的MCL患者之前接受/不接受硼替佐米的预后相似，这就暗示了依鲁替尼可使硼替佐米耐药的患者产生响应。中位响应持续时间为17.5个月，2年PFS为31%，2年OS为47%。总体而言，依鲁替尼易耐受；16%的患者发生了3/4级血液学毒性，44%的患者发生了1/2级腹泻。虽然，依鲁替尼的审批可使很多MCL患者获益，但长期随访表明这些患者在治疗时仍会发生疾病进展。中位PFS为13个月。
磷酸肌醇3（PI3）激酶抑制剂代表了另一种治疗复发/难治性MCL的药物。在一项1期研究中，idelalisib的ORR为40%，CR为5%，中位响应持续时间为3个月。在年ASH大会上，研究人员报道了venetoclax（一种B细胞淋巴瘤2抑制剂）治疗复发/难治性MCL、滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和DLBCL的疗效，结果显示复发/难治性MCL患者的ORR为75%，CR为21%。研究者热烈期待着该试验及2期试验的完成。另外，研究人员将评估依鲁替尼联合venetoclax治疗复发/难治性MCL的疗效。表2所列的是用于治疗复发/难治性MCL的新治疗策略。
表2
六、干细胞移植的作用
ASCT很少用于复发/难治性MCL的一线治疗。先前研究表明ASCT改善了首次缓解患者的PFS。当前ASCT后改善预后的治疗方案主要包括利妥昔单抗维持治疗、硼替佐米维持治疗或ASCT后联合硼替佐米和利妥昔单抗来增加PFS。Graf等报道的一项回顾性分析表明，移植后应用利妥昔单抗改善了PFS（HR，0.44[CI，0.24–0.80]；P=0.）和OS（HR，0.46[CI，0.23–0.93]；P=0.03）。在年ASH大会上，Kaplan等报道了ASCT后给予患者硼替佐米巩固或维持治疗，均改善了PFS。目前，研究人员正在开展一项2期多中心试验，探讨经ASCT的MCL患者接受硼替佐米联合利妥昔单抗治疗的预后情况。期中分析显示，2年无病生存率为%，这一结果明显优于报道的病例对照。
目前认为异基因造血干细胞移植（allo-ASCT）是唯一可治愈复发性MCL的方法。Tam等报道了应用减低强度预处理（RIC）allo-ASCT治疗复发/难治性MCL的疗效。中位随访56个月，6年PFS为46%，6年OS为53%。Vaughn等报道了全身放射疗法（TBI）为基的非清髓方案包含3个剂量的氟达拉滨30mg/m2以及低剂量TBI（2Gy）巩固治疗MCL患者的疗效。结果显示，5年无复发死亡率为28%，OS为55%，PFS为46%。10年OS为44%，10年PFS为41%。虽然，RICallo-ASCT能使复发/难治性MCL患者产生较长时间的缓解，但在移植前必须考虑慢性移植抗宿主病及感染并发症等风险。
七、微小残留病变（MRD）管理
MRD的评估有利于识别恶性肿瘤患者的治疗预后情况。对于急性淋巴细胞白血病而言，MRD已成为评估患者长期预后的独立预测因素。免疫球蛋白重链（IgH）基因重排的实时定量聚合酶链反应（PCR）分析是一种灵敏度较高的方法。多色流式细胞术也较多地用来检测MRD。Bottcher等表明PCR检测MCL患者的MRD更加灵敏。近来，下一代基因测序（NGS）能够识别无系性B细胞，灵敏性及特异性很好。这种方法可以克服PCR方法的不足，避免特异性药物的需要。另外，该方法很可能具有更高的灵敏度，并优于流失细胞术。利用IgH和免疫球蛋白基因位点特异引物可扩增MCL患者的基因组DNA。扩增产物随后进行测序，可见序列及克隆频率。随后肿瘤衍生序列可作为评估MRD的靶点。最近的研究已经应用了NGS。SWOG研究表明，BR使移植前89%的患者达到了MRD阴性，并且所有MRD阴性的患者2年PFS为%。
八、总结
当前对MCL分子生物学的理解已逐渐加深。这些新发现促进了临床用药的发展，提高了患者预后，优化了治疗策略。MCL患者的中位OS已从2.7年延长至4.8年。自年以来，大多数应用中或研究中的新治疗方案将进一步延长MCL患者的中位OS。然而，很多问题仍需解决，如如何选择最佳诱导方案、ASCT对移植后MRD阴性患者中的治疗作用、诱导治疗后的最佳维持治疗以及最佳新药联合方案等。表3所列的是即将开展的一系列研究，可能将对这些问题作出解释。尽管挑战仍然很多，但MCL在治疗方面的确发生了重大进展，并且前景非常广阔。
表3
医脉通编译自：ClinicalManagementUpdatesinMantleCellLymphoma.Oncology（WillistonPark，N.Y.）Apr
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