病例资料
男，天津市人，55岁，轻体力劳动者，家境优。
主诉：发热伴黄疸、脾大半月余。
现病史：患者于年12月初入院，入院前半月余出现发热，上午或傍晚始现，渐升，伴畏寒，无寒战，体温最高达39.4℃，约3小时后可自行下降至正常，此时伴大汗。自觉咽部不适，但无咳嗽，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急，曾自服“阿奇霉素”2天，体温有所下降，但停药2天后，再次出现发热，再次服用“阿奇霉素”5天，体温未见下降，出现尿黄，无明显恶心、厌食，血常规提示全血细胞减少，就诊外院血液科并行骨髓穿刺，未提示血液系统疾病，发现肝功能异常转来我院就诊。
患者就诊时体温正常，精神状态佳，无明显急性或慢性病容，营养状况好，皮肤巩膜轻度黄染，咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大，无脓性分泌物，左颌下可及1枚淋巴结如黄豆大小，肝肋下未及，脾肋下4cm可及，质地中等，无触痛。
外院查肝功能：ALT88U/L,TBIL84.3μmol//L。血常规：WBC2.98x/L,RBC3.24x/L,PLT62x/L。
骨髓病理检查示：骨髓增生大致正常，粒红比例减低，均以偏成熟阶段为主，巨核细胞数量和形态在正常范围。
流行病学资料：患者生于内蒙古，幼时曾居住于四川，后来天津定居，经常至外地旅游，2个月前（年10月）曾至西藏旅游1周，旅途饮食、居住条件佳。
既往史：体健，偶饮酒，量少。
家族史：无特殊。
请大家根据以上信息讨论：1.该患者最可能的诊断是什么？有何依据？2.需要与哪些疾病进行鉴别诊断？3.您会如何安排治疗?（诊断正确或分析思路清晰、有理有据者将酌情给予积分奖励）
答案公布
初步分析
患者发热半月余，除“咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大”外，无感染灶表现，其病症又非“扁桃体炎”所能解释，考虑到其伴随的“黄疸”、“脾大”、“肝功能异常”，故在保肝、对症治疗基础上，与肝脏相关疾病展开鉴别。首先考虑急性黄疸型病毒性肝炎，在黄疸前期可伴有发热，一般持续3~7日，伴乏力、不适、恶心、呕吐，易被误诊为“感冒”，进入黄疸期，患者出现尿色加深，皮肤巩膜黄染，发热常消退，食欲减退好转。
此患者目前不能除外病毒性肝炎，入院后完善病原学检查。患者发热的同时有黄疸、脾大，考虑是否存在自身免疫性肝病。如多累及男性的原发性硬化性胆管炎，症状可有黄疸，瘙痒，体检多数有肝脾大、黄疸、色素沉着，发生胆管狭窄合并细菌性胆管炎时多有发热。入院后拟查自身抗体及影像学检查。
诊疗经过
入院后予保肝及对症治疗，患者黄疸消退明显，肝功能趋于正常，此时病原学检查、自身抗体结果回报，未提供病毒性肝病、自身免疫性肝病依据，影像学检查未发现胆道系统异常。患者此时的临床表现以发热、淋巴结肿大、脾大、全血细胞减少为主，且以上诸症均呈进行性加重。
此时患者发热已达3周，以发热为主要线索进行鉴别诊断。此患者由血液科转来，曾行骨髓穿刺术未提示血液系统疾患，故暂不考虑血液系统疾病，在感染性疾病中寻找可能致病原因。围绕另一主要症状一一脾大来鉴别诊断。此时患者脾已于肋下8cm可及，边缘钝，质地中等，无明显触痛，浅表淋巴结的分布部位、数量、大小均呈明显增加趋势。故鉴别诊断的范围定位于侵犯、浸润淋巴系统的传染性疾病如：布氏菌病，疟疾，伤寒，传染性单核细胞增多症，黑热病。
布氏菌病广泛流行于畜牧业为主的国家和地区，男性多发，发病有季节性（春末，夏初），以波状热为典型临床表现，伴有多汗、关节痛、皋丸炎、肝脾大等。患者流行病学资料不支持，查凝集试验亦阴性，初步除外此病。
传染性单核细胞增多症是EB病毒引起的淋巴细胞增生性传染病，主要侵犯儿童和青少年，血象改变以白细胞升高，且异常淋巴细胞比例增高为特征，临床可见咽峡炎、皮疹、脾大、淋巴结肿大、肝功能异常等。此患者虽有发热、脾大、淋巴结肿大表现，但全血细胞下降与之不符。多次发热期血涂片未见疟原虫，且流行病学资料也无支持，故除外疟疾。
患者病症与黑热病相似点较多，黑热病典型临床表现：早期有不规则发热、乏力、咳嗽、食欲减退及腹部不适等。发热的特点是患者有高热，但中毒症状不明显，长期发热，可呈持续、间歇或弛张型，典型者24小时可呈双峰或三峰热型，伴有盗汗、全身不适、头痛、消瘦等。脾明显肿大，起病后半个月即可触及，质软，以后逐渐增大，质地变硬，半年后，可达脐部，甚至盆腔。肝轻度至中度肿大，较脾大为晚，质地软。重者可有黄疸、腹水。常可有全身淋巴轻度至中度肿大。病程晚期可出现贫血、营养不良、心悸、气短、面色苍白、水肿及皮肤粗糙，皮肤颜色可加深，故称之为黑热病。实验室检查全血细胞减少，尤以白细胞减少显著。确诊主要依据病原体检查，骨髓涂片检查利杜体是常用的确诊方法。黑热病现多呈散发，易误诊、漏诊。本地区虽非黑热病流行区，但患者经常至外地旅游，近3个月内曾至西藏、省等地（黑热病潜伏期为3~8个月），不能除外此病。医院查黑热病相关检验，但未提供支持依据。
与此同时，跳出传染性疾病的范围，此患者仍应高度怀疑血液系统疾病。脾大、淋巴结肿大、全血细胞减少，首先考虑恶性淋巴瘤可能，其次考虑恶性组织细胞病。恶性淋巴瘤是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤，主要发生于淋巴结，也可发生于淋巴结外和非淋巴组织，症状不典型，临床中易误诊，确诊需淋巴结活检。恶性组织细胞病较恶性淋巴瘤病情进展要快，多伴进行性全身衰竭，肝、脾、淋巴结进行性肿大，可有黄疸、出血、皮肤损害，外周血象全血细胞进行性减少。因临床表现变化多端，缺乏特异性，易导致误诊，因此对有高热，肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，多脏器进行性衰竭以及对抗生素治疗无效者，应警惕恶性组织细胞病的可能。须反复多部位骨髓穿刺、淋巴结活检或其他可疑病变的组织活检，以提高诊断阳性率。故建议此患者再次行骨髓穿刺术并行淋巴结活检。后请血液科会诊，经骨髓穿刺术并行淋巴结活检证实最终诊断为恶性淋巴瘤中的非霍奇金淋巴瘤。
最后诊断：非霍奇金淋巴瘤。
转归：经化疗，体温正常，脾回缩，淋巴结缩小、消失，血细胞水平逐渐恢复。
讨论
长期不明原因发热（feverofundeterminedorigin,FUO）是指发热持续3周以上，体温38.5℃，经完整的病史询问、体格检查及常规实验室检查后仍不能明确诊断者。感染、血液病、结缔组织病、恶性肿瘤，为FUO常见四类疾病，其中感染是最常见原因。发热的热型特点、热程长短及伴随症状对于FUO的诊断有重要参考价值。热程短，有乏力、寒战等中毒症状者，有利于感染性疾病的诊断；热程中等，呈渐进性消耗、衰竭者，以肿瘤多见；热程长，无毒血症状，但发作与缓解交替出现，则有利于结缔组织病的诊断。
此患者发热为主症，以常见病（“上呼吸道感染”）治疗无效后曾行骨髓穿刺术，由血液科转诊至肝病科／传染科，除外肝脏相关疾病，浸润淋巴系统的传染性疾病后确诊为非霍奇金淋巴瘤。
此患者起病之初就诊于血液科，其发热、全血细胞减少，未引起血液科医师足够重视，而因肝功能异常转诊至肝病科，随后的病情趋势变化证明，此患者的肝功能异常为一过性，可能与其口服“阿奇霉素”有关。于肝病科除外肝脏相关疾病后，此时患者淋巴瘤的症状、体征已趋于明显，而传染科医师诊断思路仍囿于传染性疾病，同时由于此患者由血液科转诊而来，导致传染科医师忽视了血液科疾病的可能，故鉴别诊断局限于传染性疾病。经相应检查及鉴别诊断，未发现有关传染性疾病的诊断依据，跳出传染性疾病的范围，此患者的临床特征与淋巴瘤非常符合，并经骨髓穿刺术及淋巴结活检证实，经化疗，病情好转。
恶性淋巴瘤（malignantlymphoma,ML）是一种较常见的血液系统恶性肿瘤，与世界其他地区相比，我国发病率属较低水平，但其发病率近年来呈上升趋势，在我国常见恶性肿瘤中已占第8位。以非霍奇金淋巴瘤为例，在过去的三十年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了一倍，已达20/10万。社会人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。有资料显示我国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区。发病年龄曲线高峰在40岁左右，有文献报道，我国ML的发病年龄呈M曲线，即30岁和＞50岁为2个发病高峰。
ML是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤，主要发生于淋巴结，也可发生于淋巴结外和非淋巴组织，如肺、胃、肠、骨、皮肤、头颈部器官、生殖器官、脑及骨髓。淋巴瘤分为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma,NHL）和霍奇金淋巴瘤(Hodgkinsdisease,HD)，二者的病理和临床表现各异，流行病学特点亦不相同。
霍奇金病多见于青年，首发症状常是无痛性的颈部或锁骨上淋巴结肿大（占60%-80%），左侧多于右侧。其次为腋下淋巴结肿大、深部淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫神经及邻近器官而引起相应症状。30％-50％霍奇金患者以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状，发热可伴有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。
而非霍奇金淋巴瘤可见于各年龄组，大多也以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但一般发展迅速，易发生远处扩散，以累及胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多，并出现相应器官受累表现。对非霍奇金淋巴瘤，从低度恶性到高度恶性可再细分为10个阶段。对此，有国际分类和日本的LSG分类两种，而用单克隆抗体试验又可分为T细胞型和B细胞型两类。其中NHL占同期淋巴瘤的大多数，NHL中B细胞淋巴瘤明显多于T细胞淋巴瘤。
NHL侵犯骨髓比较常见，为16%-75％，引起外周血细胞减少的常见原因有：①骨髓浸润，造血功能低下；②脾功能亢进，血细胞破坏；③感染，部分ML伴感染，感染毒素抑制骨髓功能或感染时免疫功能紊乱对血细胞破坏增加；④长期食欲减退、呕吐、腹泻，以致进食太少或吸收不良，造成热量、蛋白质、维生素、铁、叶酸等造血物质缺乏，可使全血细胞减少；⑤广泛淋巴瘤细胞浸润引起微血管内血流不通畅，特别是发生弥漫性血管内凝血，从而使红细胞损坏过多，而产生微血管病性贫血；⑥恶性肿瘤患者对铁的利用减少，有时可发生继发性铁幼粒细胞贫血；⑦少数恶性程度高的淋巴瘤所致噬血细胞综合征，常表现全血细胞减少同；⑧出现自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少性紫癫；⑨长期失血引起缺铁性贫血（IDA）。
ML预后与许多因素有关，Tavani等研究结果显示，ML的生存率与年龄、临床分期、病理类型、免疫分型、首发部位、症状体征、治疗情况等诸多因素相关，故ML的早期诊断、病理分型、早期治疗是提高疗效与预后的关键。这里强调早期诊断、早期治疗是提高疗效与预后的关键，但由于淋巴瘤来源于淋巴组织，而淋巴组织分布于全身各个系统，因此，淋巴瘤可出现在全身任何部位，临床中往往误诊为其他系统疾病，尤其是NHL，有相当多的NHL患者以结外侵犯为首发症状，患者有非特异性症状如发热、盗汗、体重下降。同时，淋巴瘤无特异性的实验室检查异常，有时局部淋巴结肿大成为唯一表现，而这唯一表现却常使我们忽略或与其他疾病混淆。由于淋巴瘤初期淋巴结肿大并无痛感，多数人很容易误认为只是感冒或劳累引起的淋巴结肿大，忽视早期检查将极其危险。
因此，如一个月内出现两次以上发烧、出汗、咳嗽等类似感冒的症状，触摸浅表淋巴结，包括颈、腋窝、腹股沟等部位，一旦发现淋巴结出现无明确原因的无痛性、进行性肿大，应争取在第一时间捕捉到疾病的蛛丝马迹，排查淋巴瘤。面对淋巴瘤错综复杂的表现，各科医师均应重视，提高警惕，当患者按常见病诊治收效不佳，应积极寻找疗效不佳的原因，反复行仔细的体格检查，注意体征的变化，尽早获取病理标本，必要时多次采样，不能因一次阴性结果否认可疑病因。
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