结构优化,生机无限丨程颖教授访谈替雷利珠

百济神州自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗（Tislelizumab，百泽安?）近日获批上市，为我国肿瘤患者提供了又一种免疫治疗的选择，复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/rcHL）是替雷利珠单抗率先上市的适应症。在肺癌领域，替雷利珠单抗也进行了一系列临床研究，获得了令人欣喜的结果。近日，医院程颖教授接受访谈，解析了替雷利珠单抗在肺癌特别是小细胞肺癌（SCLC）领域的研究进展和应用前景。

访谈专家

程颖教授

·二级教授，博士研究生导师

·享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

·医院党委书记

·吉林省癌症中心主任

·吉林省抗癌协会理事会理事长

·吉林省肺癌诊疗中心主任

·中国临床肿瘤学会（CSCO)副理事长

·CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

·CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

·中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

·中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员

·中华医学会肿瘤学分会委员

·全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

·国家卫健委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

·中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

·吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

·吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

·担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委

Q1：请问SCLC目前的诊疗策略和难点是什么？

程颖教授：

SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的15%。SCLC恶性程度高、侵袭性强、进展迅速，60%~70%的患者诊断时已经是广泛期。年之前SCLC的治疗以放化疗为主要手段，局限期SCLC中位生存期15~20个月，2年生存率20%~40%；广泛期SCLC中位生存8~10个月左右，2年生存率不足5%。

近年来新药在SCLC领域不断进行尝试和探索，其中免疫治疗率先打破了SCLC治疗的困局，终结了三线及三线以上治疗无标准选择的时代窘境。接踵而至的是，免疫联合化疗撼动了近30年未变的依托泊苷联合铂类一线治疗SCLC的地位。可以说，免疫治疗让SCLC的治疗焕发了生机，为患者带来了希望。

虽然免疫治疗已经建立了SCLC一线和三线治疗新标准，但SCLC二线治疗仍未破冰。CheckMate研究中免疫治疗在SCLC二线治疗总体人群中未能获得超越传统化疗的结果，而中国亚组数据看到或有趋势，值得进一步探索。除了免疫治疗单药，各种免疫联合策略包括联合化疗、联合抗血管生成治疗、联合PARP抑制剂等靶向药物的方案也风起云涌，在复发SCLC中进行不断探索，期待这些尝试能够进一步提高疗效，扩展获益人群，为复发SCLC带来更好的治疗选择。

局限期SCLC的治疗是另一个亟待突破的领域，免疫治疗与放化疗联合治疗正在局限期SCLC中开展一系列研究，将回答免疫治疗能否为局限期SCLC带来获益、免疫治疗在SCLC中与放化疗联合的最佳时序、免疫与放化疗同步是否安全可行等一系列问题。

Q2：作为BGB-A-研究的leadingPI，请介绍一下该研究的背景和临床意义？

程颖教授：

虽然免疫治疗已经成为SCLC一线和三线治疗的标准，但是FDA获批的纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗在中国还没有获得SCLC治疗的适应症，阿特珠单抗联合化疗一线治疗SCLC的中国亚组数据尚未公布，免疫治疗在中国SCLC患者的应用亟待积累更多经验和证据。

替雷利珠单抗联合含铂类双药化疗一线治疗晚期肺癌的Ⅱ期研究（BGB-A-研究）包含了广泛期SCLC一线治疗队列，初步结果看到，替雷利珠单抗在广泛期SCLC中具有良好的疗效和安全性。

年世界肺癌大会（WCLC）首次报告了这项Ⅱ期研究的初步结果。在广泛期SCLC队列中，共入组17例患者，初步观察到替雷利珠单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂方案一线治疗广泛期SCLC有较好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为47.1%，疾病控制率（DCR）为76.5%，临床获益率（CBR）为52.9%，同时安全性也与其他免疫药物相似，提示其具有非常好的研发前景。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新的结果显示，SCLC队列的ORR达到了67%，DCR高达91%。中国临床肿瘤学会（CSCO）年会报道了该研究的再次更新的结果，其中SCLC队列患者的ORR达到了76.5%，DCR为88.2%，中位至缓解时间为6周，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）达到了15.6个月。

正是基于早期研究中观察到的替雷利珠单抗联合化疗的良好疗效，我们联合全国50家中心共同开展了BGB-A-研究，旨在比较替雷利珠单抗+铂类和依托泊苷与安慰剂+铂类和依托泊苷作为一线疗法治疗初治的广泛期SCLC患者的疗效和安全性（图）。目前这项研究正在进行中，计划入组例，希望在各研究中心和研究者的共同努力下，相关结果能早日呈现，使替雷利珠单抗成为SCLC治疗的生力军。相信随着免疫治疗的快速发展、精准医疗的不断推进，SCLC治疗会有一个更美好的未来。

图BGB-A-研究设计

程颖教授：

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1人源化单克隆抗体，其与PD-1结合的Fab段具有不同于其他PD-1单抗的独特结合表位，可与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。此外，替雷利珠单抗与PD-1的亲和力分别较纳武利尤单抗和帕博利珠单抗高约50倍和40倍，从PD-1解离下来的速率分别较纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别慢约50倍和倍。这保证了替雷利珠单抗优越的靶标专一性和突出的抗肿瘤能力。

此外，替雷利珠单抗是唯一将抗体Fc段经基因工程改造、去除FcγR结合能力的PD-1单抗，可避免替雷利珠单抗与巨噬细胞上的FcγR结合，从而消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。

从目前已经公布的结果我们看到，替雷利珠单抗这一有独特药学优势的PD-1抗体药物在治疗经典型霍奇金淋巴瘤患者时已经展现出了比其他同类药物明显更深度的缓解。我们也期望替雷利珠单抗能在包括SCLC在内的肺癌领域获得更多令人惊喜的研究结果。

程颖教授寄语：

“替雷利珠单抗的上市是我国自主研发创新药物的成功范例，期待替雷利珠单抗的肺癌研究获得更多循证医学证据，以使其早日应用于肺癌患者。希望百济神州和替雷利珠单抗继续植根于中国，惠及更多患者！”