专家简介
孙秀华教授大连医院淋巴瘤及骨髓瘤诊疗中心执行主任、大连医院淋巴瘤及头颈部肿瘤专科主任、中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组组员、中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员、北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员、中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员、中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员、CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员、中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员、中国老年学会淋巴血液肿瘤分委会委员。正文如下↓↓↓↓↓
霍奇金淋巴瘤(HL)是一种罕见的淋巴细胞恶性肿瘤，在美国大多数患者在15岁到30岁之间被确诊，随后在55岁或以上的成年人中出现另一个高峰。我国HL发病双峰不明显。HL的发病率约0.4/10万，在我国HL约占淋巴瘤的10%。从年NCCN指南中了解到，年美国约有人新确诊为HL，约人死于HL。根据形态学、免疫表型、表达B细胞基因、背景细胞、临床预后的不同，WHO将HL分为2大类：结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）和经典型（CHL）。CHL包括四种亚型：结节硬化型（CHL-NS）、混合细胞型（CHL-MC）、富于淋巴细胞型（CHL-LR）、淋巴细胞消减型（CHL-LD）。CHL表达CD30（+）、CD15（+）、部分病例EBV阳性；NLPHLCD30（-）、CD15（-）、EBV阴性，但CD20（+）、CD79α（+）、LCA（+）。在西方国家，CHL占HL的95%。年NCCN指南中初治的CHL治疗原则仍然是首选ABVD（多柔比星、博来霉素、长春碱，达卡巴嗪）化疗2个周期后行PET-CT评估，根据肿瘤的缓解程度调整后续治疗方案，预后非常好的患者PET-CTDeauville1-3可以停止化疗，行受累部位放疗20Gy即可。有不良预后因素的患者需继续化疗，根据PET-CT再评估的结果选择后续治疗。年老体弱及晚期CHL患者一线治疗可以选择Brentuximabvedotin联合AVD方案。复发难治的CHL患者可以选择二线化疗联合自体造血干细胞移植，不适合移植的患者可以选择Brentuximabvedotin、PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T等治疗。NLPHL初治的患者，局限期可以行受累部位放疗，广泛期可以行R-CHOP（利妥昔单抗-环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松）方案治疗。复发难治的NLPHL按照复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）方案治疗。年轻的HL患者治疗原则是保证疗效的前提下尽可能减少远期并发症，老年HL的治疗原则是在疗效相当的前提下选择毒性小的治疗方案以保证生活质量。目前HL的5年生存率已经达到87%[1]。HL组织中的恶性细胞是Hodgkin细胞和Reed-Sternberg(RS)细胞，二者合称为HRS细胞。HRS细胞占整个肿瘤组织中细胞成分的1%-2%，HRS细胞周围是大量的促进HRS细胞生长的炎性细胞及免疫功能缺陷的淋巴细胞等。由于NLPHL和CHL免疫表型不同，所以精准诊疗的分子靶点不同。目前CHL的主要靶向治疗靶点是CD30、PD-1/PD-L1通路、PI3K/Akt/mTOR通路、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、肿瘤细胞微环境等，而NLPHL的主要靶向治疗靶点是CD20及肿瘤细胞微环境。1、CD30
CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，是表达在HRS细胞（HL细胞）上的完整的膜糖蛋白，CD30信号通过调节HRS懒以生存的关键信号通路核因子?B(NF-?B)的活化来抑制细胞凋亡。CD30在CHL细胞上高表达，在正常组织中表达受限，所以CD30成为治疗CHL的理想靶点[2]。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究显示，单用抗CD30单抗治疗CHL反应率小于5%，临床结果令人失望[3]。为了提高抗CD30单抗疗效，研发出CD30单抗与化疗药物偶联剂[3]。Brentuximabvedotin(SGN-35)是CD30特异的抗体-细胞毒药物嵌合体，包括抗CD30的AC10单克隆抗体鼠源性的可变区，人源化的γ重链κ轻链稳定区，以及偶联的抗微管蛋白的化疗药物MMAE（一甲基澳瑞他汀E）。携带MMAE的AC10单抗与CD30结合后被细胞溶酶体内吞，MMAE被溶酶体释放到细胞内与微管蛋白结合，导致细胞停止在分裂期并诱导细胞凋亡。2、PD-1/PD-L1通路
CHL中的HRS细胞被大量的炎症性/免疫细胞包围着，HRS细胞数量少，但其周围的T细胞免疫功能缺陷，如果能激活T细胞，恢复T细胞的免疫功能，则很容易清除HRS细胞[4]。遗传学分析显示HRS细胞的9p24.1扩增，导致PD-L1和PD-L2过表达。同时9p24.1扩增累及到JAK2位点，激活了JAK/STAT通路，驱动了PD-L1的表达[5]。另外EB病毒感染也可以导致HRS细胞过表达PD-L1，PD-L1与活化的T细胞表面的PD-1结合导致T细胞死亡，从而导致T细胞免疫功能衰竭[6]。因为CHL肿瘤细胞过表达其赖以生存的PD-L1和PD-L2，所以PD-1/PD-L1通路是治疗CHL的理想靶点。已经在临床上应用的药物有nivolumab、pembrolizumab、信迪利单抗、替雷利株单抗、卡瑞利株单抗、塞帕利单抗等。3、PI3K/Akt/mTOR通路
在HL细胞株及原发组织中磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）处于持续活化状态，激活雷帕霉素哺乳类动物的靶点（mTOR）及其蛋白激酶（Akt），利于HL细胞存活[7]。激活mTOR蛋白加速HL细胞代谢、生长、增生及新生血管形成。依维莫司和替西罗莫司都是雷帕霉素的类似物，能抑制PI3K/Akt/mTOR通路。一项II临床研究表明[8]，依维莫司10mg/d口服治疗37例复发难治的HL，客观缓解率为35%，27%的患者疾病稳定，中位PFS（无进展生存期）7.2月。主要的不良反应包括：血小板减少症38%，乏力43%；而3~4度血小板减少症发生率仅为16%，中性粒细胞减少症8%，贫血8%。替西罗莫司治疗复发难治的HL的临床研究（NCT）于年1月开始，入组30例患者，年1月数据收集结束，但结果尚未报道。4、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）
表观遗传是一种影响基因转录及翻译而DNA序列不发生改变的基因表达调控方式，是在DNA及染色质水平的结构修饰及在RNA稳定性及转录活性水平进行调控而影响基因表达。其具体内容包括DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑以及RNA干扰。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等。组蛋白末端的乙酰化状态在组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰基酶（HDAC）的相互作用下保持着动态的平衡，并与染色质的转录活性密切相关。乙酰化的染色质与转录激活相关，而去乙酰化的染色质与转录抑制相关。组蛋白乙酰化和去乙酰化的动态平衡控制着染色质的结构和基因表达。组蛋白乙酰化在肿瘤的发生中起重要的作用，HAT具有肿瘤抑制功能。HDAC异常与肿瘤的发生也存在着明显的相关性，如HDAC3,7定位于染色体断裂段，易于通过突变、易位、缺失而发生改变，引起乙酰化状态的失衡而致病。HDAC抑制剂（HDACi）通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度、提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和凋亡。组蛋白去乙酰化酶抑制剂已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。临床前研究显示，HDAC抑制剂能够直接抑制HRS细胞增殖，而且能够通过改变细胞因子及化学趋化因子的分泌破坏肿瘤微环境[9]。代表药物有伏立诺他(vorinostat)、恩替诺特(entinostat)、帕比司他(panobinostat)、mocetinostat、罗米地辛(Romidepsin)、贝利司他(Belinostat)等。在一项II期试验中，以前做过多线治疗的R/RHL患者（平均用过4种治疗方案），使用帕比司他治疗，74%的患者肿瘤减少，ORR为27%，包括4%的CR[10]。国内上市的HDACi有西达本胺，但HL还不是它的适应症。这一类药物目前临床上应用较少。5、肿瘤微环境
作用于肿瘤细胞微环境的免疫调节药物临床上主要有沙利度胺、来那度胺等。主要抗肿瘤的机制包括：直接诱导肿瘤细胞凋亡、调节免疫微环境增强宿主免疫功能、NK细胞活性增强及数量增加、ADCC作用增强、刺激CD8+和CD4+T细胞增生、增强免疫突触形成、调节细胞因子释放、抑制B细胞增殖，特别是针对ABC型DLBCL，通过下调IRF4抑制NF-kB信号传导通路。由于HRS细胞周围微环境细胞丰富，这些细胞与HRS细胞相互作用，导致HRS细胞抗凋亡能力增加、肿瘤新生血管形成增加、细胞免疫功能受损，所以，来那度胺有治疗HL的可能性[11,12]。来那度胺25mg每天一次口服，服用21天，停7天，28天为一个周期，既可以治疗CHL也可以治疗NLPHL。ChanYoonCheah等[13]报道了1例晚期复发难治的NLPHL患者，用来那度胺联合利妥昔单抗治疗后达到完全缓解。FehnigerTA等[14]发表的一项多中心Ⅱ期临床研究，来那度胺治疗复发难治的HL有效率19%。6、CD20
CD20是B细胞表面的分化抗原，B细胞抗原受体（BCR）信号传导起始于持续的钙离子向细胞内流动，这种钙离子的内流对于B细胞的生长、分化、活化是必需的。CD20是B细胞膜上特有的4次跨膜蛋白，参与了BCR活化的钙离子流入。HL来源于B细胞，NLPHL中的HRS细胞CD20阳性表达率%，所以NLPHL可尝试使用抗CD20的单抗治疗。利妥昔单抗是一种靶向CD20的鼠/人嵌合型单克隆抗体，主要作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）、诱导凋亡、增加肿瘤细胞的敏感性，对初治及复治的NLPHL均有一定的疗效[15,16]。年ESMO淋巴瘤指南中也提到可以应用利妥昔单抗治疗NLPHL。在斯坦福大学进行的一项前瞻性II期试验中[17]，I-IV期NLPHL患者，10例复治、12例初治，利妥昔单抗以mg/m2的剂量每周1次连用4次，ORR%(41%CR,54%PR,5%CRu)。中位随访13个月，9名患者复发，估计中位FFP为10.2个月。利妥昔单抗治疗后应用利妥昔单抗维持治疗也被用于新诊断或者复发难治性NLPHL的患者。在斯坦福大学进行的一项研究中[18]，新诊断或以前治疗过NLPHL的患者(n=39)接受利妥昔单抗治疗，mg/m2的剂量每周1次连用4次，然后利妥昔单抗维持治疗(2年，每6个月一次)，TORR%(67%CR和33%PR)。年NCCN指南也推荐有不良预后因素的NLPHL的患者应用利妥昔单抗治疗。参考文献
1.CancerStatFacts:HodgkinLymphoma.NIH,NatlCancerInstitute,SEERData.at
