淋巴瘤是犬中最常见的造血系统恶性肿瘤,对化疗反应最敏感。患犬通常处于中年。性别和绝育与否都不是淋巴瘤发展的潜在因素。在犬淋巴瘤流行病学研究中,拳师犬，苏格兰梗,德国牧羊犬和贵宾犬更常发生,有证据表明在金毛猎犬中发病率很高。
一般的大淋巴瘤最常见的身体表现是外周淋巴结肿大(图1),但也可能局限于单个淋巴结或身体的某个区域。其他器官，如脾,肝或骨髓被涉及时是晚期疾病的征兆。一些犬可能会出现双眼疾病,包括葡萄膜炎，结膜炎或眼眶受累;在犬中其他(淋巴结外)部位被涉及是早见的。
未经治疗的非惰性淋巴瘤从出现到终末期进展迅速(1-2个月).然而，通过化疗,可以预期患者的生命和生活质量会有相当大的改善。近十年来,不仅在化疗方面的进展，组织学分类和支持治疗对于患有淋巴瘤的大的预后也有显著的改善,
诊断
淋巴结的细胞学检查可能与淋巴瘤的诊断相容,但检查淋巴结结构使病理学家能够确定分级,当怀疑有惰性淋巴瘤时,这一点尤其重要,因为检查整个淋巴结的结构将使病理学家对此进行分类。(表1)一个临床的例子是一个患有慢性进行性淋巴结肿大的犬,在数月之内的细胞学提示为反应性淋巴结。
T细胞或B细胞谱系的免疫分型在细胞学和组织病理学标本上都是可能的，并且在预后上是非常重要的。免疫表型最常见的是石蜡包埋的活检标本的免疫过氧化物酶染色或与T细胞受体(TCR)或重链免疫球蛋白受体密切相关的分化簇(CD)抗原的细胞学制备物，并且通常保存在由T细胞或B细胞产生的淋巴瘤。
CD3(T细胞)和CD79或CD21(补体受体)通常用于鉴定B细胞淋巴瘤。T细胞受体(TCR)是由业单位(TCR-aβ)或(TCRγδ)组成的一聚体通常对应于它们的解制起源。B细胞和T细胞受体。都可以通过PCR鉴定(在抗原受体重排PCR或PARR的背景下)。PARR的克隆性意味着细胞是肿瘤的,而炎症或反应性增殖是多克隆的。
一些肿瘤淋巴细胞失去了CD抗原,但保留了受体,因此些淋巴瘤对于CD3或CD79/CD能是阴性的,而对PARR是阳性的。组织病理学的优点是可以通过组织学或其他方法对标本进行形态学评估,并允许病理学家对淋巴瘤进行分级井测量其他潜在的预后因素，如有丝分裂相(项研究显示，每个高倍视野大于21个有丝分裂相显示预后较差。
流式细胞术可以定量来自单个细胞学样本的具有不同标志物的细胞的数量,并允许使用一系列CD抗体鉴定T细胞和B细胞淋巴瘤的亚群;一项研究发现流式细胞术足鉴定大淋巴瘤免疫表型最可靠的方法。
分期
淋巴瘤是一种全身性疾病，因此确定器官受淋巴瘤侵袭的程度以及在开始适当的治疗之前确定需要海疗或控制的无关或继发疾病是非常重要的。分期具有预后意义,并使兽医和畜主能够就最适合于患者的治疗类型上作出明智和合理的决定，每只犬的临床分期根据体格检查，临床实验室检测和影像的结果进行。
分期进一步分为临床亚分期a(无临床症状)或b(临床症状，特别是食欲不振)。例如，Ila期描述了种广泛性淋巴结病并没有临床症状的犬。
预后因素
通过研究已经确定了多种因素，可以帮助为个体患者提供预后。目前，淋巴瘤是预后因素方面最好的犬肿瘤特征之一。
很明显，良好的临床分期和辅助实验室检直提供了重要的预后信息。将来，使用特异性抗体和细跑标记物的淋巴瘤的组织病理学”亚型"可以为个体患者提供进一步的预后信息，然而，目前已知在预测淋巴福大的结果中重要的特征描达如下：
01
免疫表型
报道的大多数(75-80%)犬淋巴瘤是B细胞。一些淋巴瘤细胞不能用任何抗体染色;在大多数研究中,这些所谓的“无细胞”肿瘤占病例的不到5%，迄今为止尚无预后意义。在一些情况下,可能是染色失败而不是真正的免疫表型，并且在疑似无细胞表型的情况下推荐使用PARR和流式细胞术进一步检测。大多数研究发现,与B细胞淋巴瘤(50-67%)相比,患有B细胞淋巴瘤的犬更可能获得完全缓解(81-84%)。
此外，与B细胞淋巴瘤的大比T细胞淋巴瘤的犬的缓解持续时间和存活时间要短得多。通常这些研究发现免疫表型比任何其他研究的潜在因素更能预测缓解持续时间。(图2)
然而，在等待免疫分型结果可用时,不要延迟开始化疗,因为延迟可能使患者出现使其预后大大恶化的亚临床分期b症状。
02
亚分期
虽然疾病的阶段并不总是具有预后意义，但临床疾病的存在或不存在(分别为b或a)似乎可靠地预测缓解持续时间和存活时间;b型犬的缓解和存活时间较短。虽然“临床疾病”这个术语是主观的,但是进一步的研究已经明确定义了发热和呼吸困难与导致化疗完全缓解的机会较低相关。在其他研究中,88%没有食欲不振的犬可以达到完全缓解，但只有58%的食欲不振的狗达到了完全缓解。那些进入厌食症的犬达到完全缓解，但整体疾病控制和生存时间较短。(图3)
03
疾病的分期
各种研究显示临床分期的预后重要性;不过,细节仍然存在争议。一些研究表明,与临床阶段4和5中的狗相比，具有较少广泛疾病的犬(即1至3级淋巴瘤)更可能达到完全缓解(CR)。
然而，在其他研究中，犬实现缓解的百分比与疾病分期无关,但1到3期淋巴瘤犬缓解期和生存期明显延长。第3,4,5期淋巴瘤的区别可能在一定程度上取决于分期检测的积极性。对所有部位(例如脾脏和肝脏)进行细针细胞学检查并进行多次骨髓穿刺的研究可能使患者的分期倾向“更高”。实际上，1级或2级疾病虽然很少见于临床,但可能具有最好的预后。
04
高钙血症
高钙血症往往与前纵隔淋巴瘤有关;因此,确诊高钙血症的犬应始终考虑进行胸部X线片。高钙血症的犬(特别是前纵隔肿块，"AMM”)更可能患有由T淋巴细胞衍生的淋巴瘤。(图4)可能是免疫分型这个预后因素,而不是高钙血症或AMM本身的预测。尽管高钙血症的发现增加了犬可能患有T细胞淋巴瘤的机会,但是需要通过免疫组织化学证实(另见免疫表型)。
05
贫血
在一项研究中，诊断为贫血的犬的缓解时间(6.2个月)比具有正常血细胞比容(个月)的大短。
06
体重
据报道，体重小于15至18公斤的犬比大型犬的存活时间更长。这可能是因为基于体表面积的化学疗法剂量给较小的动物提供相对较高的剂量。这说明在最高剂量的化学疗法下治疗个体患者可以耐受而不影响生活质量。
为支持这一论点,另一项研究发现65只犬(70%)需要减少一种或多种药物的剂量，这些犬(中位存活13个月)比不需要减量(中位数为4个月)的犬活得更长。虽然这最初是违反直觉的,但是需要减少剂量意味着对于该个体患者来说剂量可能是最高的,并且因此对于淋巴瘤的剂量也将被预期为高，而不需要剂量减少的犬的剂量不太可能很好地破坏正常细胞或淋巴瘤细胞。
这种效应可以通过增加化疗药物的剂量强度和提供支持程序来抵消细胞毒性来加强药物作用。
07
组织学分级
犬淋巴瘤在形态上是不均匀的,几乎总是弥漫性的,并且通常是高级别的。在世界卫生组织对犬淋巴瘤分级系统的综述中，0~5有丝分裂/高倍视野淋巴瘤被称为低等级,6~10个有丝分裂/高倍视野为中等级,10个有丝分裂/高倍视野者为高等级。
值得注意的是,低度恶性淋巴瘤(如上文所定义)与惰性淋巴瘤并不相同，并且在任何临床研究中尚未确定犬低度恶性淋巴瘤的预后。我们的印象是上述定义的低度恶性淋巴瘤最好采用与高级淋巴瘤相似的方案进行治疗;这可能会起到更好的结果，但这还没有确定。与直觉相反,具有高级淋巴瘤的狗更可能达到完全缓解。
惰性淋巴瘤在狗中并不常见,约占病例的5%,但在一些研究中高达29%。这种疾病有时也被称为低级淋巴瘤,但是这个术语已经与最近的病理学命名混淆，使得并非所有的”低度”淋巴瘤都是懒惰淋巴瘤的行为。一项研究进一步阐述了基于组织病理学标准的惰性淋巴瘤。
他们描述了滤泡性淋巴瘤,边缘区淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和T区淋巴瘤,全身性淋巴结肿大。也有越来越多的证据表明，对于T细胞淋巴瘤，惰性和高级别T细胞淋巴瘤之间存在明显的分子差异，而所有B细胞淋巴瘤似乎分子是相同的,这表明它们是一个连续体。
而MCL或MZL可能会进展成更具侵袭性的淋巴瘤，这将被称为低级(而不是惰性)。例如，在病理上，MZL早期,中期和晚期之间有进展，其特征在于有丝分裂的数目增加以及恶性淋巴细胞侵入血管窦。
同样,FL被认为是是基于中心细胞和中心母细胞的相同混合物穿过每个单独的滤泡和淋巴结中任何地方滤泡之间来识别的。在免疫染色上,滤泡由B细胞组成,而滤泡间区域由T细胞组成的残留良性副皮质的I小区域组成。一项研究发现FL可能仅部分涉及淋巴结并且在晚期病例中很少发展成弥漫性淋巴瘤。
中心细胞和中心母细胞的比例是FL从1级到级的基础，随着时间的推移，中心母细胞型大细胞比例增加，中心型细胞比例下降;那些具有II1级FL的患者最有可能进展为更高级(非惰性)淋巴瘤。
08
类固醇预治疗
据推测，在其他化疗药物之前给予糖皮质激素可通过引起不完全缓解而改变犬的分期,从而掩盖更晚期的疾病,这是已知的不良预兆。正如在人类患者中观察到的那样,糖皮质激素疗法也可能在恶性细胞中诱导多重耐药性。
在两项研究中，在联合化疗开始前接受糖皮质激素的淋巴瘤犬的缓解率和存活时间显著短于治疗前未接受糖皮质激素的犬。糖皮质激卖治疗时间长短不影响这一发现。
最近的一项研究评估了用皮质类固的和化疗方案治疗的大与用不含皮质类取的贝叨允计口J用汉顶天回醇和化疗方案治疗的犬与用不含皮质类固醇激素的相同化疗方案治疗的犬相比,发现从方案中去除泼尼松是没有好处的。我们建议使用皮质类固醇作为治疗的一部分。
治疗
一旦做出明确的诊断，并且准确地为患犬分期，兽医应该与畜主就预后和治疗进行讨论。为宠主做的最重要的之一概念区别是续解和治息,当讨论霉性时,宠主雇该清楚评估标准，以区分轻微的副作用和可能威胁生金的副作用，复印将要执行的方案。预定的治疗，复查和血液计数的时间，将有助于主人记住这些信息。
非惰性淋巴肿瘤
01
首选治疗方案
我们被问到的最常见的问题之一是“用于淋巴瘤犬的最佳方案是什么?当然这在很大程度上取决于淋巴瘤的分期和免疫表型的结果，以及面主在成本时间承诺和副作用风险方面的倾向:但是知道一个单独的方家是否具有明显的优势是有帮助的。我们已经报道了多于只淋巴面大使用多种化疗方案的治疗结果。我们已经追用了这些方案,比较毒性和疗效,并试图确定一般趋势。
02
COP方案
该方案已经形成了犬淋巴瘤所有后续治疗方案的基础。尽管本研究中使用的分期系统与W.H.O提出的分期系统不同，它提供了一个相对廉价和安全的治疗犬的方案。它仍然被兽医们广泛使用。
03
COPA(CHOP)方案
接受多柔比星和COP的犬与仅用COP治疗的犬相比,缓解持续时间增加。15年后进行的进一步研究,使用相同的4种药物但在方案中顺序不同(而不是使用组合)显示出非常不同的结果。在该研究中,36只犬用15周不连续方案治疗。完全缓解率和部分缓解率分别为42%和28%，中位缓解时间小于50天。结果的差异可能与方案计划有关。
04
VELCAP-L方案
用5-药物联合化疗方案(长春新碱，L天冬酰胺酶,环磷酰胺,多柔比星，泼尼松(VELCAP-L))治疗98只患有淋巴瘤的犬。完全缓解率为69%,中位缓解时间为55周。高临床分期疾病，有临床症状,年龄较大的犬，以及呼吸困难的犬只,不太可能获得缓解。
一旦缓解,犬接受维持性化疗75周,而小型犬可能有更长的缓解期。这些结果也非常类似于其他长期5-药物方案的报告。缓解率稍低,但与其他类似方案相比,VELCAP-L的缓解时间更长。
05
VELCAP-S方案
非常长的化疗方案已成为患有淋巴瘤的犬假设有必要继续化疗以维持缓解的“护理标准”。使用与VELCAP-L相同的15周诱导期的间歇方案,但随后停止治疗的时期被研究以确定是否需要长期维持。
如果停止化疗后小于16周复发的犬，重复诱导方案然后进行维持治疗;而如果大在停止化疗后超过16周复发，则单独接受另一个诱导治疗脉冲。
使用该VELCAP-S方案治疗82只犬。56只犬(68%)达到CR，中位缓解期为20周。48只狗(86%)复发，其中30只重复诱导周期。在这些犬中的22只，较上次化疗以来的时间短了,他们接受了维持性化疗;另8只犬接受2或3个周期的诱导化疗。这30只犬的二次缓解率是87%(26只犬)。
方案中有38只犬疾病完全控制住有44周;这与使用VELCAP-L方案治疗的犬相比较短,但没有统计学差异,在VELCAP-L方案中第一次诱导后在所有的犬中进行维持化疗。延迟维持化疗直到第二次缓解达到后，没有显着影响整体疾病控制。UMW25和UMW-19方案采用了类似的方法,得到了类似的结果。这种不连续的治疗方法现在已经确立。
06
联合方案
使用21周不连续的VELCAP方案,随后是烷化剂(洛莫司汀,氮芥和丙卡巴肼;VELCAP-SC)的巩固阶段,用于治疗具有“高危”特征犬,如b亚型和T细胞免疫表型这类预计特别难以治疗的犬。完全缓解(CR)率为70%,与用于治疗更典型族群的其他方案相比更为有利。所有95只犬的中位总生存期为43周。1年和2年生存率分别为44%和13%。进一步的研究发现这种方法比单独使用VELCAP缓解持续时间更长。
07
细胞淋巴瘤方案
在犬类高级别T细胞淋巴瘤(HGTCL)中,对基于阿霉素的方案的反应很差。HGTCL只有50%(6/12)的犬对单剂阿霉素有反应(与%肉B细胞淋巴瘤(BCL)犬相比)。只有39%的HGTCL犬具有基于CHOP的CR治疗(相同方案治疗的情况BCL为84.7%),而使用基于L-CHOP的方案治疗的24只犬产生高CR率(88%)，但中位无症状生存期(PFS)较短(3.4个月)。
在狗中，L-天冬酰胺酶是一种活性剂，与其他常用化学治疗药物无交叉耐药性,对淋巴瘤犬(未经免疫表型分类)的反应率70%。
部分对CHOP缺乏反应的解释可能是多药耐药性。一些T细胞亚群的P-糖蛋白(MDR-1)基因表达比B-细胞多40倍,这表明由MDR-1(多柔比星,长春新碱)输出的药物效果较差。烷化剂不受MDR-1的影响,彼此之间交叉阻力小。因此,加入已知作为单一药物有效的烷化剂是HGTCL的合理方法。
使用L-天冬酰胺酶和氮芥,长春新碱，泼尼松和丙卡巴肼化疗治疗的50只T细胞淋巴瘤(主要为HGTCL)犬与使用CHOP方案治疗的患者相比，具有更好的缓解率和存活时间。与采LCHOP方幸治疗HGTCL的24只天相比(CR率;中位PFS3.4个月此其CR率为78%中位PFS为6.2个月25%在30个月时无进展。
70只具有HGTCL的犬中评估组合方案，总体缓解率为72.9%，45只犬(64.3%)达到完全缓解,6只(8.6%)达到部分缓解。在诊断时中性粒细胞减少的犬明显更有可能达到完全缓解。对于达到完全缓解的犬,中位无进展生存期显著增长。中位总生存时间为7.8个月，化疗开始后1、2和3年生存率分别为31%、20.2%和11.5%。
08
自体骨随支持
犬的化疗剂量增加通常受到毒性风险较高的限制。造血干细胞支持或骨髓移植(BMT)的高剂量化疗已成为人类神淋巴瘤和其他恶性肿瘤治疗的重要组成部分。我们假设自体骨髓移植将允许大接受强化剂量的骨随抑制性化疗而没有增加的毒性,并且这种强化会将提高缓解期和总生存期。
使用基于VELCAP-S方案的12周方案治疗28只犬,以自体骨髓移植支持的高剂量环磷酰胺(HDC)结束。以最高剂量治疗的犬的平均缓解持续时间为54周，而以较低剂量治疗的犬为21周。以最高剂量治疗的犬的平均存活时间分别为周，而较低剂量的犬分别为43周和68周。因此,使用自体骨髓支持化疗剂量强化可以使狗接受标准剂量的环磷酰胺的2.5倍而不增加临床毒性,并且这种剂量强化导致缓解的显著延长。
其他研究报道,在接受高剂量环磷酰胺和10Gy剂量全身照射(TBI)之前，收获自体外周血CD34+造E(干细胞)移植用于治疗犬B细胞淋巴瘤(LSA)患者。24只犬中有3只在移植后45天内死亡。
只犬在移植8个月后出现推测为TBI诱导的肺纤维化。在复发之前移植的15只犬中的5只(33%)在疾病的中位存活期为75周范围周)时仍处于临床缓解状衣大TCL的好处不太清楚;项小型研究显示，尽管性较高，但自体移植的治疗犬的存活时间平均增加了8个月,治疗相关死亡率为13%。
因此，该技术比VELCAP-HDC更具毒性，但具有相似的功效。
09
半身放疗
与早期报道不同的是,一次治疗给予半身体的高剂量每分次放射疗法,4周给予另一半身体放疗导致相当大的病患发病率;当连续2次4Gy分割给予半身体放射治疗时,毒性主要是轻度和自限性的。
淋巴瘤在化疗后缓解的犬，似乎从加入辐射作为巩固阶段中受益。在这项研究中，大接受短的(11周)方案，如早他们在CR然后如上所还分级放疗法，有52只接受放射治疗的犬，中位缓解期为10个月，31只复发，20只继续接受化疗。二次缓解率为85%。中体中位缓解为16个月，这些结果似乎明显好于单独使用化疗所获得的结果，显然这种结合应该进一步研究。
惰性淋巴瘤
对于患有惰性淋巴瘤的狗的理想疗程尚不完善，似乎狗的惰性淋巴瘤通常可以不那么积极地治疗,现在有一个合理的数据表明,许多患有惰性淋巴瘤的犬如果状态很好,在初始可能不需要辅助治疗。对于边缘区淋巴瘤(MZL)病患，接受化疗或不接受治疗的中位生存时间相似。
这并不是说化疗不是有效的,而是说化疗可能有助于一些犬,但如何识别这些个体还没有确定。在最近的研究中,惰性淋巴瘤的犬在使用CHOP方案或苯丁酸氮芥和泼尼松龙方案或者在出现时未开始治疗的犬的存活时间相似,具体结果看起来有些矛盾。
一项研究报道用CHOP治疗的犬中位生存期为15.4个月,用苯J酸氮芥和泼尼松治疗的犬的中位数未达到(超过一半的犬仍活着)。在该研究中,在确定存活期间,在方案或没有治疗之间没有统计学显着另一方面,那些预后不良的犬没有单独评估化疗对生存的影响。
在最近对75只患有惰性淋巴瘤的犬的临床研究中,超过一半的患有淋巴细胞增多症。该淋巴细胞增多的预后是,对于淋巴细胞计数9.2的犬,其中位生存期为15.4个月,而计数较低的狗没有达到中位数(50%仍然存活)。在同一研究中,疾病分期,亚临床症状,淋巴细胞增多(不是数量级，上面)和化学疗法的类型并没有改变生存时间。T区淋巴瘤犬的中位生存期为33.5个月，比HGTCL的狗好的多。
对于一些T区淋巴瘤而没有临床症状的犬,可能不需要化疗。在一项研究中，T区淋巴瘤不接受治疗的犬的平均生存期为22.6个月,而接受基于阿霉素的化疗的平均生存期为13.4个月,接受化疗的无阿霉素患者为10.3个月;没有统计学差异。最近的一项较小规模的研究发现，26只T区淋巴瘤犬的存活时间很长(有和无化疗;中位时间为24.9个月)，但有一部分患者存活时间较短,更像HGTCL。
关于惰性淋巴瘤犬用于治疗的标准尚未达成共识。
?DR.FANG
