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什么？“不务正业”的他汀要来抗癌？
今天，肿瘤科收到了一份特别的简历。降脂药他汀要来肿瘤科“跨界”抗癌了，该不该留下它呢？
他汀简历
▎姓名：他汀类药物
▎英文名：Statins
▎出生日期：年
▎特点：使细胞内胆固醇合成减少。
▎工作经验：心血管领域近40年工作经验，可以降血脂，保护血管，全面预防心脑血管疾病，在心血管领域堪称“神药”，被称为人类健康的福祉，防治心脑血管疾病的基石。
▎求职岗位：防癌抗癌大使
▎自我介绍：我是个“斜杠青年”，除了心血管领域，我在肿瘤领域也有不俗的成绩。我具有抗血管生成作用和免疫调节作用，可以预防癌症发生，抵抗癌症发展。比如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤等等癌症，我都能降低它们的发病风险。早在年，我25岁的时候，著名医学杂志NEJM就刊文表示，我可以降低癌症患者的死亡风险[1]。
由于当时研究较少，很多人对我的防癌抗癌作用持怀疑态度。但随着科研人员不断地研究和探索，我的防癌抗癌有了新的“证据”。
1.最常见肿瘤：他汀类药物可作为肺癌潜在疗法
肺癌是全世界最常见的肿瘤，恶性程度高且患者预后较差。年，JournalofClinicalOncology（JCO）[2]曾刊文赞扬了我在肺癌领域的潜在价值，表示我可以对抗肺癌，并介绍了一些关于我与肺癌之间的研究：
一项针对美国退伍军人的大型病例对照研究发现，他汀类药物使用时间超过6个月与肺癌风险降低55％有关。他汀类药物可以预防肺癌的发展，无论患者年龄，种族，糖尿病存在与否或吸烟史如何[3]。
在一项关于台湾女性肺癌的病例对照研究中，辛伐他汀的使用与肺癌发生风险降低20%有关[4]。
在一项基于人群的队列研究发现，服用他汀类药物，尤其是辛伐他汀的肺癌患者，其癌症特异性死亡率较低[5]。
为什么我们（他汀类药物）可以降低肺癌发病率和死亡率呢？事实上，我们不仅可以降脂，还能够降低肺癌细胞系的增殖和迁移能力，增加癌细胞的凋亡。例如，抑制RAS和EGFR蛋白表达，从而降低癌细胞增殖，增加凋亡。此外，我们还在调节肺腺癌上皮细胞-间充质转化（EMT）中起到一定的作用。
在肺癌领域，我们最有优势的部分是对抗耐药性肺癌。当阿托伐他汀与卡铂一起治疗耐药或化疗不敏感非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，会产生协同抗肿瘤作用。对EGFR-TKI耐药性肺癌，辛伐他汀与EGFR-TKI吉非替尼联用，能够显著抑制EGFR耐药细胞生长。
2.关爱女性，他汀类药物可使乳腺癌、卵巢癌患者获益
乳腺癌和卵巢癌被称为女性“沉默的杀手”，在这两种癌症的防治方面，我们也有潜在价值，简单地举几个例子：
他汀类药物的使用对非转移性乳腺癌幸存者具有预防复发的作用[6]。
他汀类药物与乳腺癌复发风险的研究
在乳腺癌的内分泌治疗上，初始时使用降胆固醇药物，如他汀，对ER阳性乳腺癌的临床结局具有有利影响。可以改善患者无病生存期（HR=0.79，95%CI0.66-0.95）以及无乳腺癌间隔期（HR=0.76，95%CI0.60-0.97）[7]。
他汀可以改善乳腺癌相关死亡及全因死亡率。在服用他汀药物的乳腺癌患者群体中，肿瘤相关死亡和全因死亡风险降低了38%。在所有人群中，肿瘤相关死亡和全因死亡的风险降低了27%。有趣的是，脂溶性他汀可以改善乳腺癌相关性死亡及全因死亡率，但是水溶性他汀并不能改善肿瘤相关死亡率。此外，服用他汀类药物超过4年的乳腺癌患者获益较小，服用时间小于4年的患者可以获益[8]。
对例卵巢癌患者进行调查显示，与不使用他汀类药物的患者相比，使用任何类型的他汀类药物可使死亡率降低40％。其中亲脂性他汀类药物与卵巢癌患者死亡风险降低43%相关[9]。即使是被诊断出患有卵巢癌后开始使用亲脂性他汀类药物的女性，其死亡几率也较低。
我们又是如何对抗乳腺癌的呢？这要从一个著名的基因p53说起，因为在所有人类肿瘤中，超过50%都发生了p53基因突变[10]。
甲羟戊酸途径是p53基因控制的信号通路，在p53突变的乳腺癌细胞中，很多与甲羟戊酸途径相关基因表达被上调了。而我们是通过抑制HMG辅酶A还原酶来降脂的，这个“HMG辅酶A还原酶”是甲羟戊酸途径的限速酶。在p53基因功能缺失的乳腺癌中，可以通过抑制甲羟戊酸途径来达到抗癌效果。
事实上，通过抑制“HMG辅酶A还原酶”这一点，可以看出，我们也可以对抗其他p53突变的肿瘤[11]。
在对抗卵巢癌方面，目前还明确的证据表明我们的抗癌机制，期待相关研究者的探索。
3.保护男性：他汀类药物可以预防前列腺癌
前列腺癌通常是一种生长缓慢的肿瘤，潜伏期可长达15-20年，是美国男性癌症患者死亡的第二大原因。
我们不仅能关爱小姐姐，也能保护小哥哥。
发表在CancerMedicine上的一项研究显示，无论在Gleason低评分（评分7：AHR=0.85；95％CI0.74-0.96），还是在Gleason高评分（评分≥7：AHR=0.54；95％CI0.42-0.69）的前列腺癌患者中，他汀类药物可降低其发生风险。且亲脂性他汀类药物比亲水性他汀类药物对前列腺癌患者的保护作用更显著[12]。
一项丹麦基于登记的研究显示，前列腺癌诊断前使用他汀类药物与前列腺癌死亡率降低19%相关。
他汀的使用与接受放疗患者的前列腺特异性抗原（PSA）复发风险和前列腺癌特异性死亡及全因死亡风险降低20%~26%相关[13]。
通过抑制增殖信号（雄激素等），我们可以使炎症最小化，并减少血管生成，阻止癌细胞侵袭，从而预防前列腺癌的发展。
面试官
质疑：他汀联合标准治疗未改善患者生存获益
总体来看，他汀类药物确实在肿瘤领域有一定潜在作用，但能不能有所作为还有待商榷。为什么这么说呢？有学者进行了一项meta分析，质疑了他汀类药物在肿瘤领域的作用[14]。
该meta分析纳入了10项有关他汀抗癌研究，包含例患者，其中例患者死亡，中位随访23个月。结果显示，随机接受他汀类药物加标准抗癌治疗与单纯标准治疗相比，患者总生存期HR为0.94（95%CI0.85-1.04）。在9项报告了无进展生存期的研究中，他汀类药物加标准疗法与仅用标准疗法治疗相比，HR为0.97（95%CI0.87-1.07）。
最终结论表明，在癌症晚期且预期生存时间2年的患者中，他汀类药物联合标准治疗方案并未改善癌症患者的总体生存或无进展生存期，至少在短期治疗中是未改善的。
10项有关他汀抗癌研究的患者总生存情况
您觉得如果将他汀类药物留在肿瘤科，未来它会有所作为吗？欢迎大家在评论区留言讨论！
参考文献
[1]SuneFNielsen,BrgeGNordestgaard,StigEBojesen，StatinUseandReducedCancer-RelatedMortality，NEnglJMed.Nov8;(19):-.doi:10./NEJMoa.
[2]AliFatehiHassanabad,SusanAMcBride，StatinsasPotentialTherapeuticsforLungCancer:MolecularMechanismsandClinicalOut
