引言：本次为大家介绍一篇年发表于CancerDiscov上的文章，作者DavidW.Scott来自不列颠哥伦比亚癌症研究中心，题目为TowardaNewMolecularTaxonomyofDiffuseLargeB-cellLymphoma
01
Introduction
弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型(DLBCL,NOS)是全球最常见的淋巴瘤亚型，占所有非霍奇金淋巴瘤的40%。DLBCL是一种侵袭性疾病，需要立即治疗但也是为数不多的一种即使在初诊时扩散也能治愈的癌症之一。目前的治疗标准是多药（CHOP）化疗与利妥昔单抗（抗CD20抗体）联合使用(R-CHOP)。尽管添加利妥昔单抗后疗效显著改善，但仍约有40%的患者出现复发或难治性疾病。治疗结果的进一步改善将取决于阐明与治疗反应有关的分子决定因素。然而，驱动DLBCL发展的病理和遗传异质性尚未完全阐明。因此，迄今为止，靶向治疗尚未显著改善DLBCL患者的生存率，特别是复发患者，免疫化疗(R-CHOP)仍然是治疗的标准。
为了更深刻地理解癌症的病理生物学，则需要对正常细胞进行研究，特别是在血液系统恶性肿瘤中。据推测，DLBCL很大程度上是由经历了生发中心（GC）反应的成熟B细胞的恶性转化引起的（图1）。由于免疫球蛋白的亲和力成熟必不可少的过程（包括某些DNA损伤的减弱和细胞增殖检查点)，GCB细胞发生恶性转化的风险特别高。GCs是一种瞬态和动态的结构，具有不同的显微解剖区:暗区(DZ)和明区（LZ）。在DZ区，抗原激活的GCB细胞通过其免疫球蛋白可变基因的快速增殖和体细胞高突变(SHM)产生高亲和力B细胞受体(BCR)。
目前侵袭性B细胞淋巴瘤的分类标准，即世界卫生组织分类的年修订版，是可追溯到20世纪50年代的系统不断发展的结果。当前的最新分类法结合了染色体重排和基因表达以及形态学、免疫表型和疾病部位。基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组和微环境改变方面的最新进展进一步显著扩展了人们对DLBCL病理生物学的认识。在本文中，作者回顾了针对新的DLBCL分子分类法的最新研究，并讨论现有概念和新概念之间的区别，以及将这些系统整合到新分类法中的潜力，重点是针对可操作性和临床实用性。
02
Results
病理学检查
侵袭性B细胞淋巴瘤的疾病谱具有明显的临床和生物学异质性。修订后的年WHO分类标准被归类为肿瘤实体需要检查肿瘤细胞的形态和免疫表型，对复发的染色体重排进行分子检测，并与临床和放射学信息相结合，包括疾病部位和存在免疫抑制。对侵袭性B细胞淋巴瘤的准确诊断是患者治病过程的关键。由于诊断过程的复杂性，则需要在多学科团队中工作的熟练且有经验的病理学家。虽然仅根据共同的遗传特征对肿瘤进行分类很有吸引力，但将先进的分子技术单独应用于诊断过程可能会导致诊断不准确。对滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤样本进行综合性分子分析，可能通过一种算法分别得出明确的DLBCL亚型，因为一些低级别淋巴瘤的突变谱可能与弥漫大B细胞淋巴瘤的突变谱重叠，而且没有特异性。
DLBCL，NOS的诊断是在正确的肿瘤形态和免疫表型背景下排除的过程。必须被排除的B细胞淋巴瘤实体包括原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)，ebv病毒阳性(EBV+)DLBCL，多形性和胚样套细胞淋巴瘤，移植后淋巴细胞增生性疾病，原发性中枢神经系统淋巴瘤，以及惰性淋巴样癌症的转化，包括滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。此外，年分类强调了区分具有MYC和BCL2和/或BCL6易位（所谓的“双打击”和“三打击”淋巴瘤）的肿瘤的重要性，将它们归类为一个新的实体[高级B-MYC，BCL2和/或BCL6重排的细胞淋巴瘤（HGBL-DH/TH）]。具有类似伯基特淋巴瘤的“高级别”形态特征的弥漫性侵袭性B细胞淋巴瘤也必须与弥漫大B细胞淋巴瘤区分开来,因为它们倾向于不良预后，分子特征介于伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤之间。
当前的病理学检查
要诊断DLBCL，NOS，首先必须排除HGBL-DH/TH的诊断。已经证实，多达15％的DLBCL患者发生MYC重排。在这些患者的一部分中，还会发生BCL2或BCL6易位，导致大约5％至10％的新诊断DLBCL患者具有双打击。早期研究报道了HGBLDH/TH的患者，尤其是伴有BCL2重排（HGBL-DH/TH-BCL2）患者，在接受或不接受利妥昔单抗化疗后的预后均不良，2年总生存率(OS)低于50%，为尝试强化初始治疗（如DA-EPOCH-R、R-hyper-CVAD和R-CODOX-M/IVAC）提供了理论依据。值得注意的是，最近对所有病例进行FISH检测的研究表明，用R-CHOP治疗的HGBL-DH/TH患者的疗效优于先前报道的结果，其中最大的一项研究显示，5年无进展生存率为60%。这可能反映了在诊断时对具有高风险特征的患者进行FISH检测的历史选择偏倚，而最近的研究将FISH应用于所有肿瘤从而降低了这种选择性偏倚。
由于在日常临床实践中应用GEP技术较困难，因此开发了基于IHC算法的替代分类方法。自年第一次发表使用三个标记(CD10,BCL6，和MUM1)的Hans算法以来，已经提出了几种改进的IHC算法，如“Choi”，“Tally”和“Visco-Young”。WHO推荐使用GEP进行COO分型，但目前此类检测方法尚未广泛使用，因此基于IHC的算法是可被接受的。尽管基于IHC的COO检测已在临床中广泛使用，但与GEP定义的COO金标准存在一定程度的差异(15-50%)，这种缺乏一致性的部分原因还在于采样和技术问题以及观察者之间的差异引起的。
MYC和BCL2的蛋白表达检测也是当前研究的重点。几组研究表明，对DLBCL中MYC和BCL2蛋白的分析可鉴定出过表达MYC和BCL2（DEL）的肿瘤，占患者的25％至40％。尽管IHC检测MYC和BCL2蛋白表达阳性的阈值一直存在争议，但WHO分类推荐的阈值是MYC为40%(阳性肿瘤细胞)，BCL2为50%(阳性肿瘤细胞)。回顾性系列报道此组患者的预后较差，在R-CHOP治疗后5年的OS为30%-40%。在COO分型的情况下，与GCB亚型相比，ABC/非GCB亚型的DEL病例更为常见，尤其是当排除HGBL-DH/TH-BCL2时，这些肿瘤常为DEL。
随着精准医疗时代有关病理生物学知识和新兴疗法的知识扩展，转化型淋巴瘤领域专家对当前病理学检查的适当诊断算法和标准进行了深入并有争议的讨论，为预测预后和潜在治疗靶点的鉴定提供相关的分子和遗传信息（图2）。
DLBCL亚型的转录组学分析
COO分型
技术的发展使得对癌症分子亚型进行不断探索，首先
