作者：言甦博士
来源：优瑞科细胞治疗
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CAR-T细胞技术，靶点选取至关重要
已知的抗体药物相比——无论是传统的单克隆抗体药物（如赫赛汀，trastuzumab），抗体偶联药物（antibodydrugconjugate,ADC,如Kadcyla,ado-trastuzumabemtansine），还是双特异性抗体（如Blinatumomab）——CAR-T明显表现出对肿瘤细胞更强的靶向性和杀伤力。
根据Dr.CarlJune团队的报道和Eureka科研团队的研究，我们认为CAR-T可以有效杀死细胞表面抗原表达量较低的肿瘤细胞（拷贝数为几十到几百），而抗体介导的抗肿瘤药物只能杀死细胞表面抗原高表达的肿瘤细胞（拷贝数为几千到几万）。
临床数据显示，CAR-T细胞通过静脉回输患者体内后，除了聚集在肿瘤部位，也会进入肺部组织，进而在肝脏和脾脏聚集，最终分散到全身。在trastuzumab单链抗体介导的，以Her-2抗原为靶点的CAR-T临床试验中，由于正常肺组织血管内皮细胞低量表达Her-2，引发了病人快速的致死性的肺组织毒副反应。而单克隆抗体药物赫赛汀以及由trastuzumab介导的ADC药物Kadcyla临床使用则是相对安全的，没有关于肺组织致死性毒副作用的报道。
由于CAR-T疗法的高灵敏度，和传统抗体药物相比，其靶向/脱靶毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，CAR-T治疗的靶点选取不能套用传统抗体治疗的靶点选取标准，而是需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。这篇概述总结归纳了已开展或即将开展的治疗血液肿瘤CAR-T临床试验中所选取的抗原靶点。
毋庸置疑，CAR-T最成功的案例是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的一系列临床试验。CD19广泛表达在多种B细胞恶性肿瘤细胞表面，在正常B细胞,滤泡性树突状细胞表面也有表达，而在其他组织和血液细胞没有表达，血液中也未曾检测到CD19可溶性蛋白的存在。因此它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19CAR-T对急性B-淋巴细胞白血病（B-ALL）的治愈率已经达到了90%。
那么，除CD19之外，还有哪些靶点被用于血液肿瘤的CAR-T治疗呢？
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CAR-T治疗血液肿瘤靶点综述
B细胞恶性肿瘤：在B细胞恶性肿瘤治疗领域，除CD19外，还有另外几个B细胞特异性靶点，例如CD20，CD22和B细胞膜结合的抗体轻链等。
CD20CAR-T主要治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），例如韩为东教授带领的科研团队针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进行的临床试验。
CD22在急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）和成熟淋巴细胞恶性肿瘤上均有高表达。对于CD19低表达或CD19分子丢失的B-ALL细胞来说，CD22有希望成为CD19在B-ALL上的替代靶点。CD22CAR-T一期临床试验已显示出其安全性和临床有效性。
针对B细胞表面抗体轻链的CAR-T可用于治疗成熟B细胞肿瘤，同时避免了对发育早期阶段B细胞的攻击。临床前试验显示，这些CAR-T并不被血液中的可溶性抗体轻链中和。事实上，血液中的抗体轻链可以刺激和维持CAR-T细胞的增长。目前还没有其临床安全性和疗效的报道。
CD23和ROR1是两个非B细胞系特异性的靶点，主要被用于慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）治疗。
CD23广泛表达于B-CLL肿瘤细胞，在正常组织主要存在于成熟B细胞，在一些单核细胞，T细胞，粒细胞以及小肠粘膜上皮组织也都有表达。慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）患者B细胞CD23的表达水平和血清sCD23（可溶性CD23）含量较正常人均显著升高，且血清sCD23含量与病情严重程度呈正相关。目前，CD23CAR-T主要集中在临床前的实验研究阶段。
ROR1在B-CLL和套细胞淋巴瘤（MCL）中有高表达。正常脂肪组织及某些早期阶段的B细胞中有低量表达。ROR1CAR-T治疗B-CLL的临床试验已经在德州大学安德森癌症中心（UTMDAndersonCancerCenter）开展，结果尚未报道。
在下一期文章中，我们将继续介绍CAR-T治疗血液肿瘤的其它靶点。
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