来源：中华病理学杂志
作者：杨春蓉胡余昌周小鸽陈路
炎性假瘤是一种原因不明的占位性病变，可发生在胃肠道、软组织、眼眶、呼吸道、膀胱、肝脏和脾脏等很多部位[1]。发生在泌尿道的炎性假瘤最常发生于膀胱[2]，而肾脏的炎性假瘤是一种少见的疾病。分子生物学技术显示，一部分诊断为炎性假瘤的病例可能是真性肿瘤，因为它们检测出了激活素受体样激酶1（ALK－1）异位[3]或是EB病毒基因的克隆性。与EB病毒感染相关的炎性假瘤主要位于肝脏和脾脏[4]，本例肾脏炎性假瘤伴淋巴细胞EB病毒感染，其是否是真性肿瘤还有待进一步考证。现将其临床特点、影像学表现、组织学、免疫学及分子生物学特点及鉴别诊断总结如下。
一、材料与方法
1.临床材料：
患者女，58岁。低热、盗汗20d，体检发现左肾占位性病变4d，于年6月3日入院。患者于4d前体检时CT平扫发现左肾占位病变，大小为4.0cm×2.9cm，与肾实质界限不清。起病20d来低热（平均37.8℃），晚上盗汗，食欲不振，全身肌肉酸痛，体力差，1个月体质量减轻4kg（20多天前体质量52kg）。查体：体温36.9℃，脉搏94次/分，呼吸20次/分，血压/70mmHg（1mmHg＝0.kPa），体质量48kg。血常规示血红蛋白g/L（正常～g/L），血小板74×/L[正常（～）×/L]，红细胞沉降率34mm/h（正常0～20mm/h）；尿常规示红细胞46.2×/L[正常（0～25）×/L]，管型2.67×/L[正常（0～2.5）×/L]，细菌.4×/L[正常（0～）×/L]；凝血四项示纤维蛋白原含量（Fb）6.1g/L（正常值2～4g/L）；肾功能、血生化、肾癌检查及肝癌三项均示正常。双肾增强CT示左肾上极密度不均匀，见团块状异常强化灶，最大横截面约2.7cm×3.3cm，内可见两枚小囊性低密度影，界清，增强扫描病灶囊性区未见明显强化，余部可见轻中度强化。左肾盏内见斑点状致密影。右肾见小囊状无强化灶，直径约1.4cm。双肾无明显积水（图1）。临床诊断：（1）考虑左肾上极新生物，建议进一步检查；（2）左肾小结石；（3）右肾囊肿。肺部CT未见明显实质性病变。该患者无手术禁忌证，遂于年6月23日全麻下行左肾部分切除术。术中见左肾上极稍呈圆形隆起，其内见一直径约2.5cm的新生物，质地稍韧，界限不清，将左肾隆起新生物在距肾实质边缘1.5cm处完整切除。手术后4～5d患者盗汗减轻，食欲增加，精神可，双下肢无水肿，尿管通畅，尿色淡红，尿量可。患者随访近6个月，未出现任何症状，也无复发的迹象。
图1左肾上极密度不均匀，见团块状异常强化灶，最大横截面约2.7cm×3.3cm，内可见两枚小囊性低密度影，界清
图2大体观，见一直径约2.5cm灰黄色区域，质稍软，与周围肾组织分界欠清
图3镜下见呈模糊的结节状，梭形纤维组织呈束状增生，其内见大量淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等炎性细胞浸润 HE 中倍放大
图4EBER原位杂交，散在小淋巴细胞核阳性，（5～15）/HPF EliVision法 低倍放大
2.方法：
新鲜组织经4%的中性甲醛溶液固定、石蜡包埋制备组织切片（4μm），行常规HE、免疫组织化学（EliVision法）及原位杂交染色。以下所选抗体均为鼠抗人即用型单克隆抗体，购于美国基因公司[CD20、CD3、CD5、CD21、CD23、CD38、CD、κ、λ、CD68、CD、波形蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、S－蛋白、MUM1、CD35、Clusterin、CD30、cyclinD1、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、CD10、bcl－6、bcl－2、LMP1、CD34、CD31、Ki－67]；免疫组织化学检测试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司；DAB购于美国Dako公司。EBER原位杂交试剂盒购自Dako公司，操作按说明书步骤进行，并结合临床资料进行临床病理分析。
二、结果
1.大体标本观察：
送检左肾肿瘤大小约4.0cm×4.0cm×3.5cm，部分切除肾脏组织，剖开切面见一直径约2.5cm灰黄色区域，质稍软，与周围肾组织分界欠清（图2）。
2.组织形态学观察：
镜下见病灶边界不清，呈模糊的结节状，大部分区域肾实质结构破坏，局部见多量血管，血管大小不一，梭形纤维组织呈束状增生，其内见大量淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等炎性细胞浸润，部分细胞中等大或较大，散在或聚集成小巢状，细胞核圆形、卵圆形或不规则形，染色质粗糙，有少量散在的RS样细胞，可见数个小的淋巴滤泡样结构，局灶微脓肿形成，可见梗死样组织坏死及纤维素样坏死，其旁肾组织尚可见灶状或散在炎性细胞浸润（图3）。
3.免疫组织化学染色：
CD21少量滤泡树突状细胞（FDC）网阳性，CD68、CD、波形蛋白组织细胞阳性，CD23示少量淋巴细胞阳性，平滑肌肌动蛋白（SMA）肌纤维母样细胞阳性，CD38、CD及CD20灶性细胞阳性，CD3、CD5部分细胞阳性，κ及λ散在细胞阳性，呈多克隆表型，S－蛋白散在细胞阳性，MUM1部分细胞阳性，CD35、Clusterin、CD30、cyclinD1、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、CD10、bcl－6阴性，EBV潜伏膜蛋白1（LMP1）阴性，CD34及CD31血管内皮阳性，Ki－67阳性率约30%。
4.EBER原位杂交：
显示散在小淋巴细胞阳性，（5～15）/HPF（图4）。
5.病理诊断：
（左）肾脏炎性假瘤伴淋巴细胞EB病毒感染，不除外淋巴瘤样肉芽肿Ⅰ级。
三、讨论
炎性假瘤是一种特殊类型的病变，由纤维母细胞样梭形细胞和浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎性细胞构成。它有一组广泛的同名词，如炎性肌纤维母细胞性肿瘤、浆细胞肉芽肿、炎性肌纤维母细胞性增生等，这种命名的多样化是源于对它起源的不确定。炎性假瘤可以发生在全身各处，最常见的部位是肺、肠系膜和网膜。在泌尿系统，炎性假瘤最常发生于膀胱[2]。炎性假瘤的症状取决于其发生部位，主诉常有肿物、发热、体质量减轻和疼痛等。它的影像学表现并不特异，主要表现为一个实性的局限性的肿物。
90%的人群都存在EB病毒的潜伏感染，人类有2%的肿瘤和EB病毒相关。迄今为止，已发现多种EB病毒相关性疾病，有非肿瘤性疾病：如传染性单核细胞增多症、慢性活动性EB病毒感染等；也有交界性疾病和恶性肿瘤，如淋巴瘤样肉芽肿、免疫缺陷相关淋巴组织增生性疾病、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等。在正常人体的淋巴结和扁桃体中可能发现EBER阳性细胞，但这种细胞很少，一张切片中可能找到1～5个，并且都是成熟的小B细胞（记忆B细胞），如果在切片中见到中－大的淋巴细胞或核型不规则的细胞呈EBER阳性，提示细胞已经在EB病毒的作用下发生活化和转化。如果在疾病状态，EBER阳性的细胞数量会增多（一张切片至少大于3～5个且细胞中等大）。因此，潜伏状态和疾病状态的EB病毒感染在EBER阳性的细胞形态和数量上都有所不同[5]。
肾脏炎性假瘤的术前诊断很困难，影像学表现不特异，只能通过病理学诊断。本例58岁的女性患者，因低热、盗汗20d，体检CT发现左肾占位4d入院，行左肾部分切除术后，于肾上极见一直径约2.5cm灰黄色界限不清的肿物，镜下见大部分区域肾实质结构破坏，为大量小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及中性粒细胞取代，并见坏死灶及肉芽肿形成，在上述背景中可见中等大或较大异型细胞，散在或聚集成小巢状，异型细胞核圆形、卵圆形或不规则型，染色质粗糙，有少量散在的RS样细胞，部分小血管壁受累；结合免疫组织化学结果：异型细胞CD3、CD10、MUM1、ALK、CD5、cyclinD1、bcl－2阴性，CD20、bcl－6阳性，CD21细胞弱阳性，CD30散在阳性，Ki－67阳性指数约80%，分子病理结果：EBER（10～15）/HPF；考虑为"左肾"淋巴瘤样肉芽肿（lymphomatoidgranulomatosis，LYG）Ⅱ级。后赴首都医科医院会诊，加做免疫组织化学后诊断（左）肾脏炎性假瘤伴淋巴细胞EB病毒感染，不除外淋巴瘤样肉芽肿Ⅰ级。
此病例经全科讨论后发现，患者有明显B症状，影像学示左肾有一2.7cm×3.3cm的占位性病变，结合以上病史，考虑是肾细胞癌，或淋巴瘤或其他良性病变。从临床上尚无法定论。病理检察低倍镜下可见病灶边界不清，呈模糊的结节状，结节由束状或漩涡状排列的梭形细胞（之前认为是背景细胞）及大量淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等炎性细胞浸润，符合炎性假瘤的镜下表现，大部分区域肾实质结构破坏，局部见多量血管，血管大小不一，进一步行免疫组织化学证实，CD21少量FDC网阳性，加做CD23示少量淋巴细胞阳性，加做CD35、Clusterin阴性，梭形细胞CD68、CD、波形蛋白阳性，S－蛋白散在阳性，CD20、CD3部分细胞阳性（主要是淋巴细胞阳性），CD20阳性的细胞呈小片状分布，部分细胞中等大，其中CD3阳性的细胞稍多于CD20阳性的细胞，κ及λ散在细胞阳性，呈多克隆表型，LMP1阴性，SMA肌纤维母样细胞阳性，EBER原位杂交显示阳性细胞数约（5～15）/HPF，这些EBER阳性的细胞，主要为小淋巴细胞，提示这部分细胞在EB病毒的作用下可能已经发生了转化。本例在某些方面不支持LYG：（1）血管炎和坏死不明显，未见血管壁大量淋巴样细胞浸润甚至破坏血管的完整性；（2）LYG很少见到中性粒细胞，而本例有典型的微脓肿形成；（3）LYG镜界清楚的肉芽肿很少见于肺和其他结外部位，而本例呈肉芽肿图像；（4）免疫组织化学显示缺少CD20阳性的异型B淋巴细胞，CD30、LMP1阴性，EBER阳性的细胞散在分布，并不集中位于CD20阳性的B淋巴细胞区域。此外，该例应除外滤泡树突细胞肿瘤，在肝和脾的滤泡树突细胞肿瘤常与炎性假瘤的组织学特点极为相似，且已证明与EB病毒有关，EBER存在于梭形细胞内，Southernblot印迹显示病毒以单克隆性的游离体形式存在。不支持滤泡树突细胞肿瘤之处在于该例不以梭形细胞为主，梭形细胞不具有不典型特征，免疫组织化学显示滤泡树突细胞标志物（CD21、CD23、CD35、Clusterin）均不表达，且EBER阳性的细胞主要为小淋巴细胞，而非梭形细胞。炎性肌纤维母细胞肿瘤是含有一种显示纤维母细胞或肌纤维母细胞分化的混合性梭形细胞肿瘤，排列成束或席纹状结构，异型性不明显，包括淋巴细胞、浆细胞和组织细胞在内的炎性浸润与梭形细胞混合并遮盖肿瘤性细胞，免疫组织化学显示梭形细胞表达波形蛋白和SMA，大约40%的病例可见ALK1表达[6]。而炎性假瘤推测是一种反应性瘤样病变，脾脏炎性假瘤（像肝炎性假瘤）ALK阴性，且使用原位杂交实验经常有EB病毒编码的RNA阳性，而炎性肌纤维母细胞性肿瘤的特点为表达ALK并与EB病毒无关[7]。据此可将炎性肌纤维母细胞瘤与本病区别开来。
伴EB病毒感染的炎性假瘤主要位于肝脾，肾脏报道较少。不同部位炎性假瘤不仅EB病毒感染阳性率不同，而且感染的细胞类型也不同。肝脾主要是梭形细胞EB病毒阳性，而淋巴结主要是淋巴细胞EB病毒阳性。在本例中，主要是小淋巴细胞显示EBER阳性，远远高于其周边正常肾组织，提示EB病毒感染可能在本例肾脏炎性假瘤中发挥了重要作用，它可能与普通炎性假瘤的发病机制不同。Lewis等[4]报道了首例发生于脾脏的炎性假瘤检测出EB病毒克隆性的DNA，提示这种类型的炎性假瘤可能是间充质细胞起源的的一种真性肿瘤，而不是一种反应性或修复性病变。EB病毒基因的克隆性增生表明，这些梭形细胞可能起源于单个感染EB病毒的细胞的增殖[8,9]。这种现象在其他肿瘤形成过程中存在，如Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌。
理论上，滤泡树突细胞与成纤维细胞或肌成纤维细胞一样，起源于间充间质细胞[10]。因为炎性假瘤的多种免疫表型，Lewis等[4]认为有这样一种可能，它们起源于普通的间充质细胞，可以通过不同的途径分化。第一种途径，大多数向肌纤维母细胞分化，表达SMA和波形蛋白；第二种途径是向FDC细胞分化，表达CD21和CD35；第三种途径，就像本例，不具有任何分化特点，仅表达间充质细胞和组织细胞标志物，如波形蛋白、CD68。
炎性假瘤的生物学行为很难预测。局部复发和恶性转化已经有报道，尤其发生于不知道是否完整切除的患者[3]。肿瘤愈合或恶变的相关因素包括细胞不典型性、神经节样的细胞、p53的表达和脱氧核糖核酸的非整倍性[11]。本例的生物学行为不好预测，但有证据表明，肾脏的炎性假瘤没有复发或转移的潜能[11]。然而，本例也应严密追踪观察，因为也有文献报道肾细胞癌也可以有炎性假瘤的背景[12]。
本例患者随访近6个月，未出现任何症状，也无复发的迹象，这些EB病毒感染细胞是多克隆性或是单克隆性增生，与淋巴瘤样肉芽肿的关系及这一类型炎性假瘤的本质还有待我们进一步研究。
参考文献
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本文转自中华病理学杂志，,44（06）：-.DOI:10./cma.j.issn.-..06.
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