肥大细胞增生症是骨髓增殖性肿瘤的一种类型，系统性肥大细胞增生症(SM)是肥大细胞在真皮组织以外的一个或多个系统内克隆性增生。因为常并发克隆性血液系统非肥大细胞疾病，在诊断中易被忽视，目前缺乏安全精准的特效药物，患者预后较差。
医院血液内科曹利红教授为我们分享了一例侵袭性SM患者曲折的诊疗经历，希望可以为大家日后临床工作中遇到类似患者时给予提示。
大多数SM患者发病是由KIT基因（主要DV）的激活突变驱动，因此靶向治疗被寄予厚望。新一代TKI抑制剂阿伐替尼（Avapritinib）的出现，打破了SM患者治疗困局，目前阿伐替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗晚期SM成人患者[1]，为这类罕见病患者打开了希望之门！此例患者接受阿伐替尼mgQD治疗至今，疗效显著，血常规及肝功能恢复正常，治疗期间耐受性好。
曹利红血液病学博士，副主任医师树兰(杭州)医院血液科副主任中国女医师协会血液专委会青年委员中国民族医药学会血液病分会理事中国血液病转化医学专业委员会委员浙江省中西医结合学会第四届血液学专业委员会青年委员会委员噬血细胞综合征中国专家联盟浙江省分中心委员浙江省医师协会MDS和MPN学组成员浙江省医师协会淋巴瘤学组成员浙江省医师协会白血病学组成员在国内外杂志上发表论文10余篇。主持一项中医药课题，主参一项省自然课题(第三）。
病例介绍
一般情况
?主诉：患者，男性，74岁，上腹部不适3月余，于-08-25入院。
?既往史：5年前确诊胃恶性肿瘤（Ca.80，胃原位癌），行“胃大部切除术”。
?个人史/婚育史/家族史：无特殊。
医院完善相关检查
?血常规：提示白细胞、嗜酸性粒细胞比例（E%）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）进行性升高，E最高比例32%，GGT最高U/l，ALP最高U/l，血红蛋白、血小板水平下降。
?肿瘤标记物：Ca-.2KIU/l升高，余肿瘤标记物未见异常。
?腹部CT及MRCP考虑急性胆囊炎。
?外院初步考虑“嗜酸性粒细胞增多待查”，淋巴结肿大。
进一步完善相关检查
?胃镜提示：残胃炎（请肿瘤内科会诊不考虑胃癌复发）。
?PET-CT：门腔间及肠系膜根部可见多发肿大淋巴结，部分融合，腹腔淋巴结大者34.5*19.7mm，SUV4.48，全身骨骼SUV4.93。
?骨穿涂片：嗜酸性粒细胞19%。
?骨髓活检：髓系增殖性肿瘤。
?免疫分型：未见明显异常原始细胞群和淋巴肿瘤克隆，嗜酸性粒细胞比例增高（约占白细胞的15.81%）。
?融合基因检测：BCR-ABL融合基因P、P阴性；PDGFRA、PDFGRB阴性（嗜酸性粒细胞白血病诊断不成立）。
?NGS：细菌、真菌、病毒、寄生虫均阴性，疑似病原体及人体定植菌有丙酸痤疮杆菌8、泡囊短波单胞菌9、奥斯陆莫拉菌6、黄曲霉1（提示无明确感染的依据）。
初步诊断：特发性嗜酸性粒细胞综合征？（肿大淋巴结属于嗜酸性粒细胞浸润？）
治疗给予激素、伊马替尼控制嗜酸性粒细胞，予以哌拉西林他唑巴坦控制胆囊感染，予以优思弗、喜美欣保肝对症治疗。但患者嗜酸性粒细胞、GGT、ALP改善不理想，仍有反复腹痛、乏力，ECOG评分2分。
为求进一步诊治转到我院
?体格检查：未见皮疹，全身浅表淋巴结未及肿大。心肺未见阳性体征。上腹部轻压痛，Murphy征阴性，无反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无浮肿。神经系统检查阴性。
?实验室检查：
?血常规：WBC54.9×/L（最高），E31.4%（最高）。
?肝功能：GGTU/L（最高），ALPU/L（最高）。
?影像学检查：
?腹部超声：肝肿大，脾轻度肿大，肝实质回声增粗，胆囊缩小，胆囊壁增厚，考虑胆囊水肿，肝门部及后腹膜多发淋巴结肿大。
?腹部CT：胃癌术后改变，下腔静脉膈上段旁，肝门部、系膜区、腹膜后多发淋巴结肿大。肝外形饱满，脾脏增大，慢性胆囊炎，左肾多发囊肿，腹腔少量积液，结肠肠壁水肿。
?分子病理检查：
?腹腔淋巴结活检：LCA，CD68，CD均（＋），CD20，CD79a，CD2，CD3，CD5少量（＋），CD21FDC（＋），CD34，CD10，MPO均（-），Ki67（＋，滤泡外10％），CD1a（-），CD（＋），CyclinD1（-），EBER（-），S（-），Langerin（-），CD25(+)。
?病理诊断：淋巴结部分结构破坏伴大量嗜酸性粒细胞及并见丰富组织细胞样细胞聚集。因组织细胞样细胞CD，CD25弥漫阳性，考虑系统性肥大细胞增生症可能。
?基因突变：
KIT基因DV突变。
?修正临床诊断：
侵袭性系统性肥大细胞增生症。
?治疗经过：
本例患者入院诊断明确后，年9月16日开始予以阿伐替尼mgQD至今。
?疗效总结：
?患者治疗后，白细胞及嗜酸性粒细胞计数于1周后明显下降，并维持至今：
?血小板计数和血红蛋白逐渐升高：
?ALP及GGT逐渐恢复正常：
病例点评
晚期系统性肥大细胞增生症(SM)是一种罕见的血液肿瘤，由侵袭性SM（ASM）、SM伴相关血液肿瘤（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）三个亚型组成。肥大细胞浸润可导致器官损伤，主要表现为血细胞减少或肝功能障碍，被称为“C症状”，这类患者的治疗选择有限，且存活率较低。KITDV基因突变可以驱动肿瘤性肥大细胞增殖，约95%的SM患者发病与KITDV基因突变有关。新一代高选择性I型TKI阿伐替尼靶向精准治疗SM患者，有望为这些患者带来更长生存。
EXPLORER研究和PATHFINDER研究为评估阿伐替尼治疗晚期SM（AdvSM）疗效和安全性的两项多中心、单臂、开放标签的临床研究[2,3]。主要疗效指标为中央委员会根据修订的IWG-MRT-ECNM标准评估的总缓解率（ORR），其他疗效指标肥大细胞负荷变化等。结果显示：两项研究中阿伐替尼的总缓解率（ORR）均高达75%，并可有效降低肥大细胞负荷（包括KITDVVAF、骨髓肥大细胞比例、血清类胰蛋白酶和脾脏体积）。值得注意的是，EXPLORER研究[2]显示AdvSM患者接受治疗后1年无进展生存率（PFS）可达84%。安全性数据显示，阿伐替尼总体耐受性良好。
SM较为罕见，临床诊断困难，遇到不明原因的皮肤潮红、发热、低血压、休克、嗜酸性粒细胞增高者，应考虑可能是SM，此外骨髓活检、骨髓涂片甲苯胺蓝染色、CD、CD2、CD25阳性等有助于诊断。
回顾本病例的诊断过程，患者老年男性，病史迁延，肝脾肿大，血细胞减少，腹泻、淋巴结活检可见大量嗜酸性粒细胞及并见CD，CD25细胞弥漫阳性，存在KITDV突变，在结合临床表现和实验室检查的基础上，最终诊断为侵袭性SM。治疗予以阿伐替尼mgQD至今，患者血常规及肝功能逐渐恢复正常，再次证实靶向KIT治疗具有良好疗效，阿伐替尼有望为这部分患者带来新的治疗选择。我们期待未来能开展更多的临床研究，收获更多的阳性结果，从而更进一步的改善患者预后。
附：系统性肥大细胞增生症（SM）的诊断标准：
确诊SM需符合主要标准和一个次要标准或符合至少三个次要标准
?主要标准：
在骨髓和/或其他皮肤器官切片中检测到肥大细胞的多灶性致密浸润(≥15个肥大细胞聚集)。
?次要标准：
1.骨髓或其他皮外器官的活组织切片浸润细胞中＞25%的肥大细胞呈梭形或非典型形态；或在骨髓涂片中，25%的肥大细胞是不成熟或非典型的；
2.在骨髓、血液或其他皮外器官中可检测到KIT基因第密码子的点突变；
3.除了正常的肥大细胞标记物外，骨髓、血液或其他体外器官中的肥大细胞表达CD25，有或无CD2的表达；
4.血清胰蛋白酶水平＞20ng/ml（假如存在有相关的骨髓肿瘤，在这种情况下这个参数是无效的）。
参考文献[1]
