摘要
据估计，全球每年约有15万例新发大B细胞淋巴瘤患者，约占所有非霍奇金淋巴瘤病例的30%。患者通常表现为进行性淋巴结肿大、结外疾病或两者兼有，需要治疗。尽管大多数患者就诊时已经为晚期，但超过60%的患者可以通过R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)方案治愈。R-CHOP治疗失败的患者通常预后不好，但有一些患者可达到持久的缓解，并经二次治疗后治愈。本文主要综述了在过去的20年里，对大B细胞淋巴瘤在分子分型、流行病学、预后因素和生物异质性方面的研究进展，基于分子生物学研究的精细化分类为DLBCL个体化治疗提供了巨大的潜力。
图1弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的预后、危险因素和生物学特征
结果
1.病理特征及分子分类
大B细胞淋巴瘤的诊断依赖于对肿瘤组织的详细检查（活检标本最佳），包括形态学特征、免疫组化、流式细胞术、荧光原位杂交(FISH)和分子检测。最新的世界卫生组织(WHO)分类完善了大B细胞淋巴瘤的分类，详见表1。
表1WHO依据病理和临床特点对大B细胞淋巴瘤的分类
临床基于免疫组化的方法，比如采用Hans方法(表2)将DLBCL病例分为GCB型和非GCB型(后者属于ABC亚型，大多数为未分类案例)。
表2与DLBCL患者预后相关的生物学因素
ABC亚型的DLBCL以慢性B细胞受体信号转导和核因子kB激活为特征，GCB亚型的DLBCL表达生发中心B细胞中常见的基因（图1C）。除了这些分子特征外，通过FISH检查发现12%的病例伴有MYC重排，“伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤”，通常被称为双打击或三打击淋巴瘤，并与R-CHOP治疗后的预后不良相关。研究表明，当MYC与免疫球蛋白基因形成易位时，与双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤的预后是相反的。免疫组化分析显示，大约45%的病例存在MYC蛋白的超表达，65%的病例存在BCL2蛋白超表达。大约30%的DLBCL病例中发生MYC和BCL2的过表达，称为双表达淋巴瘤，与MYC或BCL2的单一过表达或均不过表达淋巴瘤相比，双表达淋巴瘤预后更差。双表达性淋巴瘤可以发生在GCB和ABC亚型中，但在ABC亚型中更常见，这可能在一定程度上影响预后。
2.流行病学特征、分期和反应评估
DLBCL诊断的中位年龄约60岁，30%的患者年龄大于75岁。虽然大多数患者就诊时没有淋巴瘤病史，但DLBCL可能由潜在的已知或隐匿的低级别B细胞淋巴瘤转化而来。流行病学研究揭示了复杂和多因素的DLBCL的病因，其危险因素包括遗传特征、临床特征、免疫功能失调等(图1B)。
分期和反应评估应按照AnnArBor分期和Lugano分级标准进行。近年来，PET-CT由于其较高的灵敏度取代了CT，诊断时的总代谢肿瘤体积也可以作为预后指标。15-20%的病例骨髓活检呈阳性，当伴有大B细胞时，预后较差。对于已接受PET-CT分期的患者，骨髓活检已不再是强制性的检查项目。治疗期间的反应可采用CT检测无反应或疾病进展来评估。最近，循环肿瘤DNA显示出了作为中期反应评估工具的前景，并正在积极研究中。尽管数据有限，但治疗后常规的影像学监测并不会影响预后，前2年患者应每3个月进行一次临床监测，之后每6-12个月进行一次临床监测。确诊后2年内无事件发生的患者的预期总生存期几乎与正常人群相似。
3.预后因素
在临床试验中，国际预后指数(IPI)仍然是临床预测结果和对患者进行分层的主要工具。目前IPI已经得到验证和完善，国家综合癌症网络IPI(NCCN-IPI)允许对高危患者进行区分(表3)。然而，这些临床指标不能用于鉴别高危患者或识别生物异质性。尽管许多生物因素与预后相关(表2)，但它们尚未被纳入到经过验证的预后指标中。
表3预测DLBCL患者预后的临床指标汇总
4.主要治疗方案
晚期疾病患者：约70%DLBCL患者就诊时已是晚期，既往将8个周期的CHOP确定为首选的化疗方案。加入抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗后，总生存期显著改善。然而，临床上显著的毒性限制了它的使用，通过强化化疗或将R-CHOP周期间隔缩短至14天来改善预后的尝试都没有产生生存获益。免疫化疗后强化放疗的价值尚未得到证实，尽管活检和进一步的全身治疗在PET-CT阳性的患者中可能存在争议，但在一些PET-CT上有残留阳性位点的患者中，可考虑强化放疗。对于化疗耐药患者，基于生物标志物评估新疗法是优先考虑的问题。
局限期疾病患者：约30%的患者就诊时为局限期，通常定义为无大肿块、有解剖学局限性病变且无全身症状的I期或II期疾病。这些患者往往具有低危的临床特征和良好的预后，但目前已发现远期复发的模式。局限期疾病患者的5年总生存率在85-95%之间，最近的研究集中在限制化疗周期的数量或不做放疗上。一项随机试验证实，对于60岁以下，无年龄调整的IPI危险因素的无体积肿大的I或II期的疾病患者，四个周期的单独R-CHOP治疗就足够了。
不适用标准治疗的患者：约有20-25%的患者不适合接受标准一线治疗，如R-CHOP，可考虑接受标准治疗。全面的老年患者评估或简单的功能检查可能有助于确定哪些患者需要接受改进的治疗方法。对于这些患者，可考虑降低R-CHOP剂量，如R-mini-CHOP。对于蒽环类药物有禁忌症的患者，用吉西他滨或依托泊苷替代可能有良好的结果。
中枢神经系统疾病预防：3-5%的患者可发生中枢神经系统(CNS)疾病复发，此类患者的中位总生存率不到6个月。中枢神经系统的复发往往在治疗结束后早期出现，提示诊断时已存在隐匿的中枢神经系统受累。对于DLBCL患者，不再建议通过鞘内给药的方式进行预防性化疗。
5.复发或难治性疾病的治疗
在接受R-CHOP治疗的患者中，约10-15%的患者伴有原发性难治性疾病(即接受治疗后6个月内不完全缓解或复发)，另外有20-25%的患者在初次缓解后会复发，通常在2年内。对于一线治疗失败的患者，特别是复发患者的预后仍然很差，他们的中位生存期约为6个月。远期复发(治疗后2年)患者的预后较好，但可能出现惰性淋巴瘤复发，表明了重复活检的必要性。
适合移植的患者：对于化疗敏感或难治性疾病患者，大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)是治疗的最佳方案。在随机试验中，常用以铂为基础的挽救治疗方案(利妥昔单抗联合地塞米松、大剂量阿糖胞苷和顺铂(R-DHAP)，利妥昔单抗联合异环磷酰胺美罗华、卡铂和依托泊苷(R-ICE)，利妥昔单抗联合吉西他滨、低塞米松和顺铂(R-GDP)等。约50%的患者接受初始挽救方案后达到缓解，之后接受ASCT治疗，总治愈率为25-35%。异体移植也可能治愈疾病，但异体移植在ASCT失败患者中的作用尚不清楚。
不适合移植的患者：包括自身因素不适合接受ASCT治疗的患者、接受挽救治疗后没有缓解的患者以及ASCT治疗后复发的患者，大多数复发或难治DLBCL患者都属于这一类。序贯单药化疗或副作用可接受的多药治疗方案常被用于姑息治疗。新药（包括CART细胞疗法）的不断出现提供了可能持久控制疾病且具有明显生存优势的替代选择。
CART细胞疗法：首个获批的产品采用靶向CD19的自体T细胞研发而成，研究表明，axicaBtageneciloleucel,tisagenlecleucel和lisocaBtagenemaraleucel治疗复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者总缓解率和完全缓解率分别为52-82%和40-54%(表4)。随机研究正在评估用CART细胞治疗替代ASCT的可能性。鉴于CART细胞治疗的毒性作用，可能并不适用于所有患者。
表4部分正在开发的用于DLBCL治疗的药物
新型疗法：除了CART细胞疗法外，许多新药物正在接受评估，表4列出了部分受
