精准医疗，EGFR靶点类型分析-20外显子ins突变肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-21外显子
反方是美国Karmanos癌症中心的DipeshUprety教授，他坚持认为：奥西替尼还不应作为EGFR突变型非小细胞肺癌术后辅助治疗的标准。
其观点如下：
肺叶切除加系统淋巴结清扫仍然是可切除NSCLC的主要治疗方式。术后，这些患者应接受以顺铂为基础的辅助化疗。辅助化疗治疗放射学上不可见的微转移疾病，防止远处扩散，从而提高治愈率。一项META分析纳入了来自5个随机试验的名患者，结果显示术后辅助化疗可使5年的绝对总生存期(OS)提升约5.4%。OS是公认的评估辅助化疗效果的标准终点，但需要较长时间的随访。无病生存(DFS)，定义为从随机化到疾病复发或死亡的时间，越来越受欢迎，经常被用作OS的替代指标。Mauguen等人进行的META分析纳入来自24个试验的名患者，结果显示：辅助化疗后接受或未接受放射治疗的NSCLC患者中，DFS和OS之间有很强的相关性，这表明DFS是OS的有效替代终点。然而，这些数据对细胞毒性化疗有效，仍缺乏用于评估靶向治疗的DFS的数据。事实上，CTONG试验，正如后面详细讨论的那样，报告了术后口服吉非替尼与化疗相比的DFS获益，OS并未显示获益。多项随机的3期临床研究结果报告了基于顺铂的化疗(顺铂加长春花碱或依托泊苷)在有淋巴结转移的患者中有明确和一致的OS获益。对于较大的肿瘤，在无淋巴结转移的情况下，关于辅助化疗对生存的有益影响的数据并不一致。因此，应该个体化分析并行化疗。
如前所述，辅助化疗对OS的绝对益处不大。因此，在过去的十年中，已经进行了大量的研究(表1)，在早期NSCLC中应用TKI治疗EGFR阳性突变的NSCLC，这是最常见的可操作的驱动突变。Goss等人进行了一项双盲、安慰剂对照的3期研究，在该研究中，IB至IIIA期NSCLC患者在接受手术切除后随机接受吉非替尼或安慰剂治疗。根据研究设计，辅助化疗不是强制性的，只有17%的患者接受了辅助化疗。尽管这项研究出于安全考虑而提前结束，但结果显示，在4.7年的中位随访时间中，包括EGFR突变亚组在内的两个治疗组之间的OS并无差异。然而，仅15名患者已知存在EGFR突变，因此无法得出确切的结论。同样，RADIANT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，包括免疫组化检测EGFR阳性或荧光原位杂交检测EGFR扩增阳性的IB-IIIA期NSCLC患者。9名患者以2：1的方式随机接受厄洛替尼或安慰剂治疗2年。研究表明，术后口服厄洛替辅助治疗并不能改善DFS。在一组EGFR突变的患者中(n=)，尽管厄洛替尼组DFS有所提升，但由于等级分析，这一结果被认为没有统计学意义。SELECT研究是一项开放的，单臂的2期研究，包括切除IA期至IIIA期EGFR突变的NSCLC患者。在接受标准辅助化疗加或不加放疗后，患者接受2年的辅助性口服厄洛替尼。这项研究显示，与历史对照相比，CTONG试验具有更好的2年DFS。CTONG试验是一项3期研究，将EGFR突变的II期至IIIA(N1-N2)NSCLC患者在术后随机分成吉非替尼组或顺铂的化疗组。在36.5个月的中位随访中，研究显示口服吉非替尼的患者的中位DFS显著延长(28.7月VS18.0月)。这项研究显示，与历史对照相比，CTONG试验是一项3期研究，该试验将EGFR突变的II期至IIIA期(N1-N2)的非小细胞肺癌患者随机分为吉非替尼或顺铂化疗组。然而，口服吉非替尼的获益在进一步的随访中并没有转化为OS获益。综合来看，这些研究显示，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如果用于EGFR突变的NSCLC的辅助治疗，充其量可能改善DFS。然而，他们未能提升OS，这表明这些肿瘤在早期可能并不完全依赖于致癌驱动基因突变。
Osimertinib是第三代不可逆转的EGFRTKI，与第一代EGFRTKI相比，在转移环境中显示出更好的生存益处。鉴于其在转移环境中的很好治疗效果，从概念上讲，在辅助治疗情况下测试其疗效是有意义的。但我们必须非常谨慎地接受这样的假设，即在转移环境中起作用的治疗方案也应该在早期疾病中起作用，这并不总是正确的。例如，抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗经常与以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗(亚叶酸、5-FU和奥沙利铂[FOLFOX]或亚叶酸钙、5-FU和奥沙利铂的组合)联合用于治疗转移的野生型左侧结肠癌。然而，在辅助治疗中不推荐使用包含西妥昔单抗的方案，因为与基于5-FU的治疗(FOLFOX)相结合时，在辅助设置中与FOLFOX相比并不会导致DFS的改善。Wu等人最近报道了ADAURA试验的结果，这是一项3期研究，将可切除的IB期到IIIA期EGFR突变的NSCLC患者随机分为Osimertinib或安慰剂3个疗程。
总体而言，这项研究设计得很好。然而，持续3年口服Osimertinib的原因并不完全清楚。此外，没有报道接受广泛分期的患者的比例，包括脑部MRI和PETCT。在24个月时，研究显示，对于II-IIIA期疾病的患者，Osimertinib组和安慰剂组的2年DFS分别为90%和44%。
这项试验提出了几个问题，这些问题需要在常规使用Osimertinib作为EGFR突变NSCLC的标准辅助治疗之前得到解决。
首先，ADAURA试验的结果是否符合辅助治疗的目标？辅助治疗的目的是根除微转移疾病，从而提高治愈率和OS。作为主要终点的DFS没有解决这个问题。根据以前的研究，我们已经知道Osimertinib可能会改善DFS。此外，作为终点的DFS测量仅基于放射学检查，未考虑微转移疾病。如前所述，DFS可能不是OS的有效替代指标。完全有可能的是，通过早期给予Osimertinib治疗，我们可能已经延迟了微转移的疾病进展，直到肿瘤大到足以在扫描中看到，而此时不一定能治愈疾病。其次，口服Osimertinib3年确实存在毒性风险。ADAURA报告了46%的患者服用Osimertinib的不良事件。虽然3/4级不良事件的发生数量较少，但对于连续3年每天接受TKI治疗的患者来说，更重要的是毒性持续时间。即使是1级或2级的不良事件，如持续3年的腹泻、皮疹、恶心和口腔溃疡，也会非常令人痛苦，并可能对生活质量产生重大影响。第三，Osimertinib相当昂贵，自付费用可能相当高，并可能导致重大的经济负担。例如，在美国，80毫克Osimertinib的平均批发价约为每片美元。尽管成本永远不会成为制定利用管理政策的主要原因，但从公共卫生资源利用的角度来看，在相当多的患者身上使用每月成本超过18,美元、持续3年的药物也是不合理的，而没有任何证据表明它确实可以提高生存率。因此，我们应该非常准确地将ADAURA试验的结果提供给我们的患者，因为Osimertinib不一定会让他们“活得更长”，只会让他们“活得更长，而不会出现放射学进展”，而且这也是以增加毒性和经济负担为代价的。
因此，基于这些论点，我们应该等待OS结果证实真正的临床益处，然后再在我们的临床中引入Osimertinib作为辅助治疗。
编者基本同意DipeshUprety教授的观点，奥西替尼开展的辅助实验数据有限，尽管有DFS获益，但未见到OS获益，而且从毒性反应导致的生存质量降低和经济学效益考虑，暂无明确的证据证明，应该将奥西替尼辅助治疗提到标准治疗的高度。
期待更多大型临床研究结论，改变NSCLC标准治疗的那一天吧。
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