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靶向是不是DLBCL治疗的未来？
第七届苏州淋巴瘤高峰论坛正在如火如荼地进行中，3月27日下午的B细胞淋巴瘤分会场上，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授就《靶向治疗在DLBCL中的应用前景》主题进行了大会发言。医学界血液频道综合整理了讲题内容，以飨读者。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的大B细胞淋巴瘤，发生的中位年龄为60~70岁，30%的患者诊断时大于75岁。新版的世界卫生组织（WHO）分类对大B细胞淋巴瘤的分类进行了细化。表1.根据世界卫生组织(WHO)分类的大B细胞淋巴瘤的病理学和临床特征DLBCL的治疗结局分析疾病进展时间（TTP）是指从诊断日期至疾病进展或淋巴瘤死亡日期的时间，去除不相关原因导致的死亡。该曲线强调，DLBCL进展风险在前2年内最高，在长达10年内进展风险较低，但并没明显的平台期。无进展生存期（PFS）是指从诊断日期至疾病进展或全因死亡日期的时间。鉴于DLBCL患者的中位年龄在60多岁，TTP和PFS曲线之间的差异反映了无关原因死亡的竞争风险。尽管新疗法可能改善总生存期，PFS和总生存（OS）曲线之间的边际差异反映了通过二次治疗治愈的患者数量有限。图1加拿大不列颠哥伦比亚省接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）治疗的所有新诊断DLBCL患者的Kaplan-Meier生存估计值（~年）DLBCL的生物学特征不同分型的DLBCL有各自的免疫分型，后者可作为诊断或治疗的靶点。表2基于临床及病理类型分型的DLBCL的各自免疫分型分型ALK+LBCL，间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤；DLBCL-CI，与慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤；DLBCL-CNS，中枢神经系统原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV+DLBCL，EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤；EBV+MCU，EBV阳性皮肤粘膜溃疡；GC，生发中心；HHV8+DLBCL，人类疱疹病毒8阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤；IVLBCL，血管内大B细胞淋巴瘤；伴有IRF4的LBCL，伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤；LYG，淋巴瘤样肉芽肿病；PBL，浆母细胞淋巴瘤；PC，浆细胞；PCDLBCL-LT，原发性皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型；PEL，原发性渗出性淋巴瘤；PG，生发后；PMBL，原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；PT-DLBCL，原发性睾丸弥漫性大B细胞淋巴瘤；THRLBCL，富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤了解DLBCL的免疫遗传学背景对靶向治疗的选择有指导意义。在不同的分化阶段，不同转录组亚型、基因亚型和免疫微环境的DLBCL对主流的靶向药物（如BTK抑制剂、BCR-Abl抑制剂、PI3K抑制剂、BCL2抑制剂、EZH2抑制剂和JAK-STAT抑制剂）的敏感程度各不相同。图2.不同分型的DLBCL可能的治疗靶标复发/难治性（R/R）DLBCL靶向治疗一览▌CD79b靶向抗体药物偶联物年出炉的一项Ⅱ期临床试验中，在随机分配的不适合移植的R/RDLBCL患者队列中比较了Polatuzumabvedotin+苯达莫司汀+利妥昔单抗（pola-BR）与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）的疗效。在随机分配的队列中（n=80；每组40例），pola-BR患者的完全缓解率（40.0%vs.17.5%；P=0.），中位PFS（9.5vs.3.7个月；HR，0.36，95%CI，0.21-0.63；P，0.）和中位OS（12.4vs.4.7个月；HR，0.42；95%CI，0.24-0.75；P=0.）显著优于BR组。图3A.独立审查委员会评估的无进展生存期；C.pola-BR与BR相比的总生存期与BR组相比，Pola-BR组患者3-4级感染的发生率相似（23.1%vs.20.5%），但3-4级中性粒细胞减少症（46.2%vs.33.3%）、贫血（28.2%vs.17.9%）和血小板减少症（41%vs.23.1%）的发生率更高。与polatuzumabvedotin相关的周围神经病变（43.6%的患者）均为1-2级，且大多数患者已消退。表3接受Pola-BR与BR治疗患者的不良事件比较▌CD19靶向抗体药物偶联物CD19是一种在许多B细胞恶性肿瘤中表达的抗原，Loncastuximabtesirine（Lonca）是一种抗CD19的抗体偶联药物。去年11月19日，Lonca治疗三种R/RB-NHL的I期剂量递增和剂量扩展研究的最终结果公布。例患者接受了Lonca治疗，3+3剂量递增范围为15-μg/kg，剂量扩展范围为和μg/kg。4例患者报告了剂量限制性毒性（均为血液学毒性）。未达到最大耐受剂量（MTD），但μg/kg组的累积毒性更高。最常见的是血液学不良事件，其次是疲乏、恶心、水肿和肝酶异常。可评价患者的总缓解率（ORR）为45.6%，其中CR率为26.7%。DLBCL患者的ORR为42.3%，在实现CR的患者中（剂量≥μg/kg）没有达到中位缓解持续时间（5.4个月）。Lonca在血清中具有良好的稳定性、显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，值得进一步在B-NHL中继续研究。Ⅱ期的推荐剂量确定为μg/kg，每3周一次（Q3W）给药2次，之后为75μg/kg，Q3W。图4B.按剂量列出的DLBCL患者缓解持续时间;C.按缓解程度列出的DLBCL患者缓解持续时间）▌BTK抑制剂伊布替尼联合R-Gemox-D用于至少接受1线免疫化疗和不适合造血干细胞移植的DLBCL（non-GCBDLBCL）患者的研究已进入Ⅱ期临床试验阶段，主要结局指标为治疗4个周期后的总缓解率（ORR）。图5Ⅱ期临床试验的诱导和维持治疗方案表4伊布替尼联合R-Gemox-D的治疗反应图6伊布替尼联合R-Gemox-D治疗的生存时间（中位随访时间22个月）伊布替尼联合R-GEMOX-D作为挽救治疗用于non-GCBDLBCL可获得高缓解率，尤其是对于复发患者。
大部分难治患者非常早期即出现进展，该方案可作为其他巩固疗法的桥接治疗。
表5部分正在研发的用于治疗DLBCL的药物类别及其靶点CAR-T细胞疗法嵌合抗原T细胞（CAR-T）疗法是一种基因修饰细胞治疗，它的出现也预示着R/RDLBCL主要治疗模式的转变。目前，首个获批的产品是靶向CD19的自体CAR-T细胞治疗。在关键性试验中，R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后取得了较为可观的疗效获益（图7）。表6目前主要CAR-T产品特性及关键临床研究数据比较CAR-T迄今最长期的随访数据尽管CAR-T治疗在多种血液肿瘤中取得了良好的疗效，但截至目前，CAR-T细胞输注后2年以上的结局数据仍较为有限。那么，对于接受CART治疗有效的患者，随着随访时间的延长，其疗效能否能持续维持，晚期复发情况又如何呢？为了进一步明确CAR-T治疗的远期获益，美国宾夕法尼亚大学的研究者报告了接受靶向CD19、4-1BB共刺激CAR-T细胞[tisagenlecleucel（CTL）]治疗R/RDLBCL和滤泡性淋巴瘤患者的5年结局，并发现：随访5年，在24例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，14例（58%）观察到完全/部分缓解（最佳总体缓解），其中11例（46%）达到完全缓解。
5年无进展生存期为31%（95%CI，14～51）。中位缓解持续时间为61.4个月（95%CI，3.2～无法估计），其中60%的患者在5年时持续缓解。
图7DLBCL患者接受CAR-T后的5年PFS（N=24）图8DLBCL患者接受CAR-T后的缓解持续时间（N=14）小结：靶向治疗在DLBCL的治疗中具有重要的地位，现有的靶向药物主要以BCR、NF-κB、P13K/Akt/mTOR、JAK-STAT、Wnt/β-Catenin及p53突变基因作为靶点。在免疫治疗的时代，免疫检查点抑制剂与CAR-T治疗的组合或可取得更为可喜的疗效，近年来，DLBCL单药或联合治疗的靶向药物研究更新迭代，值得各位同仁进一步