GPCR概况GPCR(GProtein-CoupledReceptor)，即G蛋白偶联受体，是哺乳动物基因组中最大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管、视网膜等器官和组织，参与机体的发育和正常的功能行使。而如果与其相关的细胞内通路调节发生异常，或者外源病原物以之为受体攻击机体细胞，则会导致一系列疾病的发生。由于GPCR在人体内表达的的广泛性和重要性，甚至在发现配体之前就已成为重要的药物靶标。GPCR近年来一直备受制药公司的青睐，截至年，共有种药物获得了FDA的批准，其中种药物（36％）靶向GPCR。
GPCR家族及结构
GPCR的主体由7段跨细胞质膜的α螺旋结构构成。N端和三个loop位于胞外，参与受体与其配体的相互作用；C端和3个loop位于胞内，其中C端和第3个loop在GPCR蛋白与下游G蛋白的相互作用从而介导胞内的信号传导过程中发挥重要的作用。特定的配体与GPCR结合，会引起G蛋白的活化，产生第二信使Ca2+或cAMP，将GPCR所接受的胞外信号向下游传递；但GPCR也可以介导不依赖G蛋白的信号传导，如通过与β-arrestin等分子相互作用调节下游通路。
GPCR超家族由几个亚家族组成：
A类（视紫红质家族）是迄今为止最大的GPCR家族，包括趋化因子受体和现有最大的药物靶标群。趋化因子受体的主要生物学作用是介导白细胞转移到炎症部位，同时在胚胎发育、病毒感染和免疫细胞增殖、活化和死亡等方面也发挥作用。一些A类GPCRs具有非常短的N-末端结构域；然而，趋化因子和糖蛋白激素受体具有较长的N-末端结构域。
B类GPCRs（分泌素家族）被肽类激素激活，具有较大的N端结构域。其以代谢作用而闻名，B类GPCRs协调体内代谢平衡调节、神经和内分泌活动。
C类GPCR有一个更大的双瓣N末端，位于TMD的远端，被称为“Venusflytrap”。这种GPCR家族的另一个显著特征是能够形成具有独特激活模式的二聚体结构。C类GPCRs在中枢神经系统和钙稳态中起重要作用，包括代谢型谷氨酸受体、GABAB受体和钙敏感受体。
粘附GPCRs（aGPCRs）与B族GPCRs相似，具有较大N端结构域。这个N端结构域与细胞外基质蛋白和其他细胞表面标记物相互作用。aGPCRs的一个独特特征是在TMD附近具有一个独特的高度保守的结构域，即GPCR自动蛋白水解诱导域（GAINdomain），从TMD中自动催化裂解ECD，从而生成一个“栓系”配体，激活aGPCR。aGPCRs复合物N端的其他结构域也参与细胞粘附、细胞间信号传递，被认为在胚胎发育中起重要作用，也有人认为是机械感受器。
GPCRs的最后一个主要类别是frizzled（FZD）家族，它还包括smoothened受体（SMO）。FZD家族成员拥有一个约20个氨基酸的胞外结构域，称为fz结构域。fz结构域也被称为CRD（富含半胱氨酸结构域），因为它包含0个高度保守的半胱氨酸残基。FZD-GPCRs被称为Wnt蛋白的富含半胱氨酸的脂糖蛋白激活，并通过Wnt途径传递信号，而SMO则通过Hedgehog途径传递信号。这个GPCR家族参与个体发育和组织内稳态。
最后，尽管已有30个其他GPCRs的序列已识别，但相应的配体仍然未知，这些被称为孤儿GPCRs。考虑到它们在许多疾病适应症中的作用，这是一个重要的有价值的靶点来源，有待于深入的研究。
GPCR抗体药物的靶标总览
基于公开的可用信息，包括出版物、公司网站、商业数据库，截止到年月，对GPCR抗体靶标的最新分析进行了整理。如下图所示，大多数机会出现在肿瘤、炎症、自身免疫和代谢性疾病领域。但新出现的机会仍在增加，尤其是在传染病、疼痛、偏头痛和纤维化等治疗领域。事实上，总体来说，目前有超过个潜在的靶向机会，这些机会具有强大的疾病理论基础，如已知生物学、验证水平（临床或临床前）以及用抗体或类似抗体靶向模型的可行性研究。大约有五分之一的靶标具有显著的有效性（临床2期及以上），一些GPCR指标与一种以上的疾病适应症有关。
全球GPCR抗体药物研发管线
GPCR抗体药物正在开发的模式不仅包括裸抗体，还包括双特异性抗体、ADC、纳米抗体等，甚至包括CAR-T。GPCR抗体也同时作为联合疗法进行研究，例如，与检查点抑制剂抗体或化疗药物，或与细胞疗法相结合。显而易见的是，将单克隆抗体导向GPCR这一重要药物靶点是医药研发者们持续
