为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第三十七期微课堂邀请了医院刘丽宏教授、医院黄欣教授、医院徐双年教授、哈尔滨血液肿瘤研究所赵东陆教授共同探讨MCL的病理诊断及特点。
套细胞淋巴瘤的病理诊断及特点
黄欣教授
“淋”听黄教授说概述
套细胞淋巴瘤（MCL）是来源于生发中心前初级滤泡或次级滤泡套区的B细胞肿瘤，现在研究发现有约20~30%的MCL存在IGHV高频突变，提示这部分患者经历了生发中心转化的过程。MCL约占NHL的6%，临床具有非常强的异质性，白血病样非结内的MCL表现为显著惰性，而绝大部分病例呈侵袭性表现，预后较差，OS较短。临床特点方面，MCL多发于男性，中位发病年龄65岁，在40%的患者中可见B症状。多数患者诊断时即处于疾病进展期，临床表现以系统性淋巴结肿大、骨髓及外周血受累较为常见，约80%的患者脾脏受累，表现为脾大。其他结外受累器官还包括韦氏环、胃肠道等，MCL在胃肠道中特征性地表现为淋巴瘤样息肉病，需与其他小B细胞淋巴瘤鉴别。
MCL的认识经历了漫长过程，最初通过形态学进行分类，表现为生发中心套区的特征性改变。年发现其特征性基因突变BCL-1（cyclinD1），将其作为一个独立分类。最新的WHO分类将MCL分为三个亚型：原位套细胞肿瘤（ISMCN）、经典型MCL及白血病样非结内MCL。原位套细胞肿瘤患者无明显临床表现，可仅进行随访，诊断标准为在生发中心的套区发现cyclinD1的表达。ISMCN侵袭性相对较低，很少进展。白血病样非结内MCL与经典MCL不同，呈惰性表现，多存在IGHV基因高频突变，SOX11-。理论认为，单纯MCL不足以导致MCL发生，在此基础上继发其他遗传学改变则可能发展为经典型MCL。若肿瘤进一步进展，发生p53缺失或myc基因易位，则可能表现为母细胞样或多形性的MCL，呈高度侵袭性特点，比经典型MCL预后更差。白血病样MCL细胞则来源不同，经过抗原刺激，存在IGHV基因高频突变，SOX11-，主要局限于外周血及骨髓，表现为白血病样非结内的惰性MCL。基因表达谱显示白血病样非结内MCL与普通MCL基因表达存在显著差别，在白血病样非结内MCL中有13个基因低表达，3个基因高表达，而经典型MCL基因表达则恰好相反，因此这两种肿瘤本身的发生机制可能存在差异。
MCL的遗传学SOX11在其中发挥关键作用。SOX11可以延长PAX5的表达，抑制B细胞进一步分化为终末B细胞；此外它可以抑制BCL-6的表达，使B细胞停留在套区阶段，无法转化为生发中心B细胞；SOX11还可以激活PDGFA通路，促进血管生成，因此SOX11+的MCL易出现系统性病变。非结内MCL的SOX11为阴性，因此PDGFA表达水平较低，血管生成较少，肿瘤易局限于外周血及骨髓内。部分惰性的非结内MCL也可发生进展，多由于p53突变导致形成多形性MCL，预后相对较差。一篇年的综述总结了MCL的特征性基因改变，其中最常见的为CCND1即t(11;14)，发生于约99%的患者中，也是其特征改变。另有少数患者为CCND2或CCND3易位，但整体比例很低。此外，对CCND1-和CCND1+的MCL基因表达谱分析发现，二者基因表达谱完全一致，属于同一类疾病。MCL中常见的基因突变为ATM、CCND1和TP53，其中ATM多见于SOX11+的MCL，CCND1突变多见于SOX11-的MCL，TP53呈随机分布状态。
MCL的病理学
MCL为套区来源的淋巴瘤，经典的生长方式包括套区样的结构和结节状结构。从细胞学上讲，MCL属于小B细胞淋巴瘤，因此绝大部分病例特别是经典型MCL为小到中等大小的淋巴细胞弥漫增生、结节状或套区样分布。另外MCL有少数变异型，呈高度侵袭性，其中多形性表现类似弥漫大B细胞淋巴瘤，而母细胞样表现类似淋巴母细胞淋巴瘤。生存分析发现，结节样MCL预后显著优于母细胞样或弥漫生长的MCL。MCL最经典的免疫表型为CD5+，cyclinD1+及SOX11+。因此诊断时若存在特征性形态学即小到中等大小细胞结节状生长，免疫组化表现为CD20+、CD5+、cyclinD1+、SOX11+、CD10-、CD23-，则支持为MCL。免疫组化不易判读时可增加CCND1FISH检测。经典型MCL需要与反应性淋巴增生、CLL、MZL及FL鉴别，而变异型的MCL需通过CCND1及SOX11与DLBCL及B-ALL鉴别。B-ALL在中老年患者中较为少见，若患者为老年人，形态学表现较为幼稚，应增加CCND1和SOX11染色以鉴别。
诊断CD5+的小B细胞淋巴瘤时应首先根据CCND1结果判断，若阳性则基本可诊断MCL，cyclinD1-、CD23+则可能为CLL。CD5-、CD10+考虑为MZL，但MZL为排除性诊断、CD5-，CD10-则为FL。在CCND1-的MCL中建议检测SOX11的表达，这是MCL与DLBCL鉴别的重要标记，通常DLBCL不会表达SOX11，但可表达CCND1。除经典形态学外，MCL还可出现浆样分化、类边缘区等特殊形态学表现。
MCL的预后MCL临床上通常使用MIPI评分进行预后分层，分值越低预后越好。此外，病理层面还可通过SOX11表达判断预后，这一点尚存在争议，一些文献认为SOX11表达与预后不良相关，但也有文献发现并无显著相关性。目前普遍认为SOX11可以促进血管生成，对肿瘤进展也有一定作用，因此可能具有一定预后意义。IGHV高频突变提示预后更好，而Ki-67＞30%、存在del17p/p53突变及MYC异常（双打击MCL）的患者预后更差，更多见母细胞变异型且与肿瘤复发相关。
总结MCL呈经典型或结节状生长则预后相对较好，若呈弥漫性生长或具有形态学的变异如多形性变异型或母细胞变异型，则预后较差。MCL诊断具有特定的标记基因，如CD3、CD5、CD20、CD79a、PAX5、cyclinD1、SOX11、CD23等。Ki-67、TP53及MYC突变提示不良预后，CCND1的FISH检测对免疫组化不理想的患者诊断具有很大的帮助。
讨论环节（徐双年教授医院）
临床中有时会出现流式细胞学不排除套细胞淋巴瘤浸润但PET/CT未发现明显病灶的情况，此时流式细胞学在MCL诊断中意义有多大？另外，MCL的治疗通常会使用BTK抑制剂，但在病理诊断或预后评估中很少涉及相关分子的信息，这是为什么呢？（赵东陆教授哈尔滨血液病肿瘤研究所）
本中心临床中曾诊断一例白血病型MCL，其骨髓形态学呈原始粒细胞增多的髓系白血病表现，而免疫分型回报为成熟B细胞表现。MCL骨髓形态学是否会呈现类似原始粒细胞或原始细胞的特点呢？（黄欣教授医院）
由于MCL有CCND1这种特异性标记，因此流式作用相对较小，但流式细胞学也有用多种marker检测同一细胞中表达的优势。若PET/CT未发现明确病灶而流式检出，则应考虑惰性MCL如白血病样非结内MCL，这类疾病通常无肿块形成，Ki-67增殖指数也较低，出现进展的概率较小。在MCL中，B细胞受体通路已明确处于活化状态，且BTK不是MCL特有的，无法作为诊断标志，因此病理通常不涉及这一位点。
骨髓形态学中我们通常不看细胞学，而是根据组织学判断。白血病样MCL的组织学表现也是成熟小B细胞淋巴瘤的特点而非幼稚细胞。由于组织经过福尔马林固定和石蜡包埋，可能与骨髓涂片细胞呈现不同特点。
大会总结（刘丽宏教授医院）
本次大咖淋距离由黄欣教授分享了套细胞淋巴瘤的病理诊断及特点，同时徐双年教授、赵东陆教授也针对临床中流式细胞学的作用、BTK相关通路的分子检测及白血病样非结内MCL诊断的困惑进行了深入探讨。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。下期预告微课堂-大咖“淋”距离第三十八期
专家简介沈建箴教授
医院淋巴瘤亚专科主任二级教授博导
福建医大临床中心主任;曾任大学教务处副处长；
兼任医学技术工程学院副院长
CSCO-UCLI福建省抗淋巴瘤联盟主任委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
欧洲血液病学会会员
全国临床肿瘤学会（CSCO）组织委员会委员
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
全国中西医结合血液病学会常委
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
全国诊断学指导委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤姑息治疗与康复学会常委
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
年国务院特殊津贴。入选首批百千万人才工程
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家
主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部
教育部学位与研究生教育通讯评议专家
医院血液病精准诊疗专业委员会常委
中国老年医学会血液病专业委员会委员
Leukemiaandlymphoma等十几种刊物编委或审稿人
金正明教授
血液科淋巴瘤亚专科负责人
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国滤泡淋巴瘤工作组委员
江苏省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会常务委员
江苏省血液病质量管理委员会委员
擅长恶性血液病诊治及造血干细胞移植丁凯教授
医院教授、医学博士、副主任医师
天津医师协会血液科医师分会委员
天津抗癌协会淋巴瘤青委会常委
天津医科大学首届“卓越教师”称号
全国首届临床医师英文讲课大赛二等奖
第一作者文章发表于《CancerManagementandResearch》、《InternationalJournalofClinicalOncology》、《BiomedicinePharmacotherapy》、《OncologyLetters》、《CancerBiologyMedicine》及国内多种期刊
主持及参与国家自然科学基金及省局级课题
李慧教授
主任医师、教授、医学博士、硕士生导师
医院血液科行政副主任
四川省卫健委学术技术带头人
中华医学会血液学分会青委会委员
四川省血液学会第一届，第二届青委会副主委
四川省医学会血液学会秘书
四川省女医师协会血液学分会常委
四川省干部保健健康教育专家
主持或参与两项国家自然基金，多项省部级重点科研项目，发表文章40多篇，专著1部，注册3项临床实验，发明专利2项，对血液系统肿瘤的基础和临床有深入研究。Blood中文版等多个杂志编委
宋庆林教授
医院内二党支部书记、血液科主任、河南省重点实验室培育项目
血液病重点实验室主任、主任医师、新乡医学院硕士研究生导师
中国医药教育协会血液学专业委员会委员
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省生命关怀协会慢粒联盟副主任委员
河南省老年血液学会副主任委员
河南省医师协会血液科医师分会常委
河南省免疫协会血液专业委员会常委
河南省实验血液学专业委员会常委
河南省医学会血液学分会骨髓瘤学组委员
焦作市血液学专业委员会主委
河南省焦作市市管专家
河南省科研三等奖一项、焦作市科技成果奖三项
美国SCI杂志发表文献三篇，先后发表北大核心、中华系列杂志、国家级核心论文20余篇。
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