近来，肿瘤免疫治疗越来越得到人们的青睐。然而，作为一种新兴的治疗手段，其应答模式似有别于传统治疗，评价方法也不同于固有观念。本期将分享一例免疫治疗后出现假性进展，仍获长期生存和持久应答的复发转移晚期肝细胞癌的病例，以飨读者。
晋鑫
医学硕士
东南大医院
/医院
毕业于天津医科大学肿瘤学专业。熟悉各类肿瘤的诊疗规范及个体化治疗，擅长食管癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、大肠癌及恶性淋巴瘤等常见肿瘤的综合治疗。发表SCI及中华系列文章多篇。
基本情况一般资料：患者，男，57岁。
主诉：肝癌肺转移综合治疗后2周余。
现病史：
年7月3日，行“全麻下左半肝切除术+胆囊切除+膈肌部分修补术”，术后病理提示：肝左叶肝细胞癌，粗梁型，III级，MVI分级=M0；慢性肝炎G2S3，慢性胆囊炎；
年3月，患者自觉右肩背部酸痛不适，胸部CT提示：右上肺占位；
年3月20日，患者行CT引导下肺穿刺活检，病理提示：右上肺低分化腺癌，肝转移可能性大；
年4月10日，予以患者XELOX方案化疗，共用药2个周期，病情出现PD；
既往史：高血压病史5年；乙肝病史14年；饮酒史约30年，每日2-3两，已戒酒；无吸烟史。
查体：ECOGPS评分：1分，BSA：1.65m2，右上肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿啰音。
辅助检查：甲胎蛋白(AFP)、肝功能均在正常范围；乙肝病毒DNA定量：IU/ml。
影像学检查：右肺上叶肿物，大小约71mm。
诊断：肝细胞癌术后肺转移，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS1分；乙型病毒性肝炎。
图1：年5月，给予替雷利珠单抗前胸部CT
治疗经过经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年6月14日起予以替雷利珠单抗mgivQ3W治疗。
治疗2周期
靶病灶大小：73mm。
总体疗效评价：SD。
图2：年7月，给予替雷利珠单抗2周期后胸部CT
治疗4周期
靶病灶大小：84mm。
总体疗效评价：SD。
图3：年9月，给予替雷利珠单抗4周期后胸部CT
治疗6周期
靶病灶大小：94mm。
总体疗效评价：PD（患者右肩背疼痛消失，经评估后确定为假性进展）。
图4：年10月，给予替雷利珠单抗6周期后胸部CT
治疗12周期
靶病灶大小：98mm。
总体疗效评价：SD。
图5：年2月，给予替雷利珠单抗12周期后胸部CT
治疗18周期
靶病灶大小：71mm。
总体疗效评价：SD。
图6：年6月，给予替雷利珠单抗18周期后胸部CT
治疗24周期
靶病灶大小：72mm。
总体疗效评价：SD。
图7：年10月，给予替雷利珠单抗24周期后胸部CT
治疗30周期
靶病灶大小：70.7mm。
总体疗效评价：SD。
图8：年3月，给予替雷利珠单抗30周期后胸部CT
病例总结本例患者原发性肝细胞癌切除术后2年余，发生肺部转移，合并乙肝肝硬化，曾予以患者XELOX方案化疗2个周期，病情出现PD。经患者知情同意并签署知情同意书后，予以患者替雷利珠单抗治疗，用药至6周期出现假性进展，之后靶病灶开始出现缩小，截至最近一次随访，疗效稳定在SD。截至目前，患者总生存期（OS）已达到23个月。用药期间，患者未见明显疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻等不良反应，总体耐受性良好。
专家点评刘勇教授主任医师、硕士生导师、肿瘤学博士东南大医院
/医院肿瘤内科主任
江苏省“”人才,“六大高峰”人才,“卫生拔尖”人才
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副秘书长、常委
中国癌症康复与姑息治疗专业委员会淮海协作组主委
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会副主委
吴阶平基金会膳食与营养专委会副主委
中国抗癌协会康复会内科支持治疗专委会副主委
世界中医药联合会癌症姑息治疗研究专委会常务理事
中华医学生物免疫学会学术委员会委员
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
江苏省生物治疗协会常务理事
徐州市抗癌协会常务理事肺癌专委会副主任委员
徐州市疼痛学会姑息医学专业委员会副主任委员、秘书长
晚期HCC患者目前主要的治疗手段是靶向治疗或系统化疗，但仍存在全身毒性较大、无法满足保留一定肝功能需求等问题。免疫治疗历经十余年发展，已为HCC治疗带来新的希望。已有研究结果表明，相较于靶向药物[1-3]而言，PD-1单抗[4-6]单药治疗晚期二线肝细胞癌患者的疾病缓解率（ORR）相对更高（14%-18.3%vs4%-11%）、总生存期（OS）更长（12.9-15.1个月vs8.5-10.6个月），显示出了良好的获益。基于此，国内外已有多项指南推荐免疫治疗作为晚期HCC治疗的新选择[7-10]。
替雷利珠单抗是目前唯一对IgG4的Fc段进行了特殊修饰的抗PD-1抗体药物，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，增强药物的抗肿瘤活性[11,12]。此外，替雷利珠单抗Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，解离速率更慢，比帕博利珠单抗和纳武单抗慢约倍和50倍[13]。研究显示[14]，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝细胞癌患者的ORR高达18.8%，DCR也达到56.3%，在同类药物中也处于领先水平[2-6]。经临床综合评估，予以患者替雷利珠单抗治疗。
肿瘤免疫治疗与传统治疗的作用机制有所不同。包括化疗在内的传统治疗，通常是直接作用于肿瘤细胞本身的，而免疫治疗则是作用于人体的免疫系统，通过诱导人体自身免疫调节来达到杀伤肿瘤细胞的目的。这种独特的作用机制也导致了，免疫治疗在应答模式上可能会发生假性进展，即由于免疫治疗后体内的T细胞被激活，T细胞重新识别肿瘤细胞并大量进入肿瘤区域，使得肿瘤细胞产生炎症性肿胀，在影像检查中呈现出病灶进展的假象。
本例患者经替雷利珠单抗治疗至第6周期，肺部病灶在影像学上从71mm增大至94mm，按照传统的疗效评价标准判定为PD。但是，患者的体力状态和临床症状并没有出现明显的恶化，甚至患者右肩背疼痛缓解消失，结合免疫治疗特点，考虑患者出现假性进展。由于大量免疫细胞向肿瘤病灶聚集与浸润，意味着肿瘤细胞被杀死的概率增大，因此考虑患者仍可能获益，予以继续治疗。自用药18周期后，肺部病灶缩小至71mm，随访至今病情平稳且无明显进展。尽管假性进展在免疫治疗领域不太常见，但仍需要临床医生引起足够的重视。本例患者通过临床医生对假性进展的有效识别，最终获得了良好的生存获益。
患者最佳疗效评价为SD，看似临床获益有所局限，但是已有越来越多的临床资料显示，肿瘤免疫治疗以后，长期SD预示着免疫治疗进入持久应答。研究显示[15]，经PD-1单抗二线治疗后评估为SD的非小细胞肺癌患者，在长达3年的随访过程中，死亡风险较多西他赛组仍然可以降低40%左右，有明显的长期生存获益。截至发稿时，患者已获得超过23个月的OS，显示出了替雷利珠单抗持久的疗效和生存获益。在本例患者治疗期间，未见明显疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻等不良反应，整体安全性良好。
本例患者总体疗效平稳，应答持久，无明显不良反应，至今总生存期已近2年，预后生存长期稳定、持久获益。虽然按照RECIST1.1的标准，评估为PD的患者意味着病情恶化，但实际上患者的其他临床表现都显示出缓解的迹象。此类患者继续PD-1单抗治疗，病灶可能会再度缩小，因此依据irRECIST标准，建议在第?次影像学进展后的4-6周再次进?PD的确认。基于肿瘤免疫治疗假性进展的存在，PFS可能也不能准确的反应患者的疗效获益。因此，结合肿瘤免疫治疗长期生存和持久获益的治疗特征，肿瘤免疫治疗的疗效评估更需要结合OS和DOR的综合进?考量，未来或许可以将治疗某段时间后的OS率作为肿瘤免疫治疗总生存获益的预判指标之一，但这方面仍需要开展更多临床试验进一步来探讨，以期能够使更多患者获得长期生存获益。
参考文献
[1]Abou-AlfaGK,etal.CabozantinibinPatientswithAdvancedandProgressingHepatocellularCarcinoma.CELESTIAL.NEnglJMed.Jul5;(1):54-63.
[2]MeyerT,etal.Ramucirumabinadvancedhepatocellularcarcinomaandelevatedalpha-fetoproteinfollowingsorafenib:out
