提起ADC，你的第一反应是什么？
国内火爆引发热议的MOBA游戏里面的AttackDamageCarrier？当然不是，我们可是要正经谈药。
然而即便是业内人士，在如火如荼的生物创新药研发大潮中，恐怕也早已忽视被淹没在甚嚣尘上的各种肿瘤免疫疗法产品中的ADC们了。为了那忘却的纪念，今天我们就聊聊ADC。
Figure1.Structureofanantibody-drugconjugate(ADC)
Antibody-DrugConjugates(ADCs，抗体药物偶联物)，是指通过用永久的或者不稳定的化学连接体体(linker)将细胞毒小分子(cytotoxin)和抗体连接起来的一类生物药。
抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用(endocytosis)，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞。随后经过溶酶体降解(lysosomaldegradation)，小分子药物释放进入细胞，诱发细胞凋亡。
细胞毒小分子基本上是最简单的化学疗法，它无差别攻击病变和健康细胞，因而会产生严重的副作用。
ADC就像是精确制导武器体系，其中细胞毒小分子作为杀伤性弹药，在“制导系统”抗体的指引下，精准打击病变细胞。
因此，ADC结合了细胞毒小分子的高效能和抗体对特定肿瘤细胞的高选择性的双重优点。
Figure2.StructureandmechanismofactionofADC
第一个ADC，Mylotarg(gemtuzumabozogamicin;GO)于年上市，含有靶向CD33的吉妥单抗和与之连接的细胞毒素奥佐米星(一种卡其霉素calicheamicin)，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病(AML)患者。
启动的一项P3试验(NCT;SWOG;S)发现Mylotarg+柔红霉素+阿糖胞苷治疗组的死亡率高于单独使用化疗组(5.7%vs1.4%)，且未表现出明显的生存获益，此试验提前终止。
辉瑞也在年6月宣布Mylotarg主动退市，但并未放弃后续研究。Mylotarg联合化疗(柔红霉素+阿糖胞苷)联用的安全性和有效性在试验ALFA-(NCT)中得到证实。
此项随机、开放、平行分组试验入组名新诊断的CD33+AML成人患者，联合治疗组的无事件生存期(event-freesurvival;EFS)显著长于只接受化疗组(17.3vs9.5个月)。
年9月1日，FDA再次批准Mylotarg上市，用于治疗新确诊的CD33+成人AML，以及对初治无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+AML。
Mylotarg是首款包括儿童AML适应症的药物，也是唯一靶向CD33的AML疗法。此药之所以再次获批，应该是因为它填补了AML成人和儿童患者未满足的临床需求，而且经过仔细衡量获益大于风险，但是商品标签上标注了警示致命性肝损伤风险的黑框警告。
后续分析认为Mylotarg中细胞毒素和抗体之间的连接体中的二硫键容易断开，将游离的ozogamicin释放到病人血液中，从而引起肝毒性。
因为控制分布和输送，抗体和小分子之间的连接体成为ADC研发中一个微妙而关键的部分。不稳定的连接体会使癌细胞暴露在细胞毒素之下，诱导产生抗药性而不能有效杀灭它们。第一代ADC只能将细胞毒小分子非选择性的与抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基链接，只能粗略控制细胞毒素荷载量，导致异质产品(多种ADC的混合物)。
除了Mylotarg，全球第四个ADCBesponsa(inotuzumabozogamicin)也是由是辉瑞/惠氏开发，在年8月17日被FDA批准用于治疗复发或难治性的CD22+成人B细胞前驱剂型淋巴细胞白血病(ALL)。
和Mylotarg类似，Besponsa中连接体也是一端和细胞毒素以二硫键连接，另一端连接抗体的赖氨酸残基。
Figure3.StructuresoflaunchedADCs(blue:linker,red:payload)
为了克服不稳定连接体的问题，第二代ADC应运而生。Adcetris(bretuximabvedotin)由Takeda/SeattleGenetics联合开发，在年被FDA批准用于治疗CD30+复发或难治性霍奇金淋巴瘤和复发性系统间变性大细胞淋巴瘤(systemicanaplasticlargecelllymphoma;sALCL)，成为全球第二个上市的ADC。
它使用一种半胱氨酸蛋白酶可切割连接体将具有微管破坏作用的单甲基auristatinE(MMAE;vedotin)毒素连接到抗体，在血流中保持稳定，一旦进入癌细胞可有效释放毒素。
Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine;T-DM1)由罗氏旗下的基因泰克公司与ImmunoGenInc合作开发，年被FDA批准用于先前接受过曲妥珠和紫杉烷治疗的HER2+转移性乳腺癌患者，是全球第三个上市的ADC。
它包含高效毒素美登素类(Maytansinoid)中的DM1，通过硫醚连接体与抗体表面的赖氨酸残基相连接。
第二代ADC虽然解决了不稳定连接体的问题，但是又引出了细胞毒素的选择问题。Kadcyla中的emtansine是一个尤其有问题的选择，它诱发了多重耐药性，并且依赖于细胞迅速分裂，所以不会影响到休眠的癌细胞。
有鉴于此，SeattleGenetics和Stemcentrx分别在开发第三代ADCSGN-CD33A和Rova-T。SGN-CD33A(vadastuximabtalirine)靶向CD33，包含吡咯苯二氮平类二聚物，拟用于治疗复发性、难治性急性髓性白血病(AML)。
Rova-T(rovalpituzumabtesirine)靶向肿瘤干细胞相关靶点DLL3，拟用于治疗小细胞肺癌和神经内分泌瘤。
国外药企的开拓性研究开发，揭示了ADC药物设计的五大要素。
(1)肿瘤细胞特异性靶标；
(2)与靶标对应的抗体；
(3)细胞毒素能够有效杀灭肿瘤细胞；
(4)连接体能够在体内循环中不断开，但在肿瘤细胞内断开并释放细胞毒素；
(5)抗体、细胞毒素和连接体定点定量连接的技术。
Figure4.WorldwidelaunchedADCs
总体来看，ADC靶向性强、细胞毒性高、毒副作用相对较少、半衰期长等特点可以减少给药频率，减少对正常细胞的损伤，为肿瘤患者带来了福音。
市场和业界对此领域也保持了相当的热度和兴趣。Adcetris和Kadcyla在年的全球销售额分别约为5.4亿和8.4亿美元。
年4月艾伯维(Abbvie)以58亿美元的现金和股票收购了正在开发第三代ADCRova-T(rovalpituzumabtesirine)的Stemcentrx。中国也已经有多家企业在这一领域布局。
BAT
百奥泰生物科技(Bio-TheraSolutionsLtd)正在开发注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物，拟用于HER2+实体瘤，尤其是HER2+晚期乳腺癌。
BAT中的连接子对酸不敏感、对肽酶组织蛋白不敏感并且不含二硫键，可维持进入细胞前的稳定性，从而降低了毒性。
年7月按1类生物制品申请IND(CXSL)，年10月获批临床。
年3月，一项开放、非随机化、单臂、剂量递增的国内I期试验(CTR0072;BAT---CR)开始入组患者(约30人)，以评价BAT的安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫原性，研究中和抗体和代谢物情况，并初步评估对HER2+实体瘤的疗效。
年2月，百奥泰在准备一项开放、随机化、平行分组的III期试验(CTR7;BAT---CR)，以拉帕替尼联合卡培他滨(lapatinib+capecitabine)为阳性对照药，评价静脉输注BAT治疗HER2+晚期乳腺癌患者(预计人)的安全性和有效性。
BAT
百奥泰生物科技(Bio-TheraSolutionsLtd)开发的第二个ADC。BAT靶向Trop2，目前处在临床前开发，预计年下半年开展I期临床试验。
Trop2是一种跨膜糖蛋白介导细胞自更新、增殖、入侵和生存信号。它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌。Trop2-ADC对于治疗三阴性乳腺癌尤其看好。
BAT包含Batansine，专有且有效的连接子-荷载组合。BAT使用定点偶联过程，使得DAR易控且药物组成一致。
BAT对多种肿瘤细胞株表现出有效的抗增殖活性，并且在三阴性乳腺癌和胃癌移植模型中展现出有效的体内活性。
RC48
荣昌生物于年9月向CFDA提交了注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂(RC48)的临床申请并被受理，年10月获得国内第一个关于ADC的临床批件。
年12月，一项开放、非随机化、单臂、剂量递增的国内I期试验(NCT;CTR0822)开始入组(预计24-50人)以评估治疗HER2+晚期实体癌的安全性、耐受性和药代动力学。
年12月，一项开放、随机化、平行分组、多中心国内Ib/II期试验(NCT;CTR1035)开始入组(预计Ib期45人；II期人)，以初步观察RC48对比拉帕替尼和卡培他滨联合化疗治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效(PFS)。
年4月，此试验仍在招收患者。年4月以来，荣昌生物先后启动了三项II期试验(CTR0438;CTR0492;CTR0844），适应症分别为不可手术切除的尿路上皮癌，HER2+局部晚期或者转移性乳腺癌和HER2过表达胃癌。
A
注射用A是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接体和高活性毒素小分子的第三代抗HER2ADC，拟用于治疗HER2+乳腺癌、胃癌等恶性肿瘤。
年8月，科伦药业控股子公司四川科伦博泰生物医药提交了1类生物药IND。年5月，科伦博泰收到CNDA核准签发的临床批件。
年4月，科伦药业的美国控股子公司KLUSPharmaInc向FDA提交注射用A的临床申请。5月，子公司收到FDA签发的书面通知，允许开展临床试验。
年7月，一项开放、非随机化、序贯分组、I/II期临床试验(NCT；KlusPharma)在美国开始入组患者(预计82人)，研究A静滴单药治疗接受标准疗法后病情进展或者无应答，表达HER2抗原或者具有扩增HER2基因的癌症患者。
此试验预期在年5月全部完成。年8月，科伦博泰筹备一项开放、非随机、单臂、I期国内试验(CTR1301;KL-Ⅰ-01-CTP;v1.0)来评估A治疗HER2表达局部晚期或转移性实体瘤患者(预计19-67人)的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。
B
天士力通过与国际知名大学建立ADC药物技术平台。截止年3月，自研的抗CD20ADC药物B已经完成了成药性研究，拟按1类生物制品申请临床试验，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
ZV03-ADC,ZV05-ADC
浙江昭华生物医药(ZovaBiotherapeuticsInc)，与美国ConcortisBiosystem合作，引入ADC开发技术，立足中国，在全球范围内从事ADC药物的研发、合作、转让和生产。
ZV03是一个靶向细胞表面的某种糖蛋白的抗体。ZV03-ADC使用CorcortisBiosystem的专有技术C-Lock和K-Lock偶联而来，可用于胰腺癌、卵巢癌和肺癌等相关抗原表达的适应症。
ZV05是一个靶向跨膜糖蛋白5T4(trophoblastglycoprotein)的抗体，此种糖蛋白主要在实体瘤细胞表面表达，如乳腺癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等。ZV05-ADC也是用专有技术偶联而来，对许多癌细胞都表现出又一的体内外杀伤活性。
目前两个项目都处于临床前开发阶段。C-Lock共轭方法在还原链内的二硫键后，使用新型连接子重连重链和轻链。交联在每个还原的二硫键处引入一个荷载。
此交联共轭过程可被优化至稳定且高产率生产药物抗体比(Drug-to-AntibodyRatio;DAR)为4的ADC，从而简化了ADC生产中的纯化和表征过程。K-Lock是一种连接体控制，位点选择性的共轭技术。
它靶向抗体上80-90个赖氨酸残基中的2个原生赖氨酸位点，而不必通过细胞工程或者酶修饰步骤(包括修饰帮胱氨酸残基、非天然氨基酸、通过糖基转移酶和转谷氨酰胺酶的酶共轭)来修改抗体。K-Lock方法产生的ADC有较少的位置异构体和较低的DAR。
ARX
年6月，浙江医药与Ambrx公司签订协议合作开发用于治疗乳腺癌的重组人源化抗HER2单抗-AS偶联注射液(ARX)。
年3月浙江医药按1类治疗用生物制品提交IND申请(CXSL)，年3月获批临床。
截止年10月，一项开放、非随机化、平行分组、剂量递增的Ia期国内试验(CTR1162;ZMC-ARX-)正在入组HER2检查结果为免疫组织学(ICH)3+和/或荧光原位杂交(FISH)+的HER2+晚期乳腺癌受试者(预计21人)以确定ARX的最大耐受计量(MTD)和II期推荐剂量(RP2D)。
合作方Ambrx在美国和澳大利亚进行I期临床，适应症为HER2+乳腺癌和胃癌。
SHR-A1
恒瑞医药于年5月向江苏食药监局提交注射用SHR-A1的临床试验申请并获受理，注册分类为2类治疗用生物制品。SHR-A1是一种ADC，由曲妥珠单抗和小分子微管类药物DM1偶联而成，主要用于治疗HER2+晚期转移性乳腺癌，为罗氏制药的Kadcyla生物类似药。年1月，恒瑞收到CFDA核准签发的临床批件，但至今尚未公布任何临床进展。
SHR-A
年5月，江苏恒瑞及其子公司上海恒瑞、苏州盛迪亚收到CNDA核准签发的临床试验批件，批准其共同开发的ADC药物SHR-A开展临床试验。
年4月，此ADC作为1类治疗用生物制品(CXSL)被提交IND申请。SHR-A是一种人源化抗c-Met单克隆抗体与微管抑制剂通过化学偶联之后形成的ADC，拟用于治疗恶性肿瘤。
目前国外有Sym-、telisotuzumabvedotin等同靶点产品处于临床阶段，国内未有同靶点ADC产品处于临床阶段。
注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂
上海医药及其全资子公司上海交联联合开发的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂于年4月提交临床试验申请，年3月收到临床批件。该药物为Kadcyla的生物类似药，拟用于治疗HER2+局部晚期或转移性乳腺癌。
注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂
上海交联与上海复旦张江联合开发的注射用人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂于年1月向国家药监局提交IND申请并获受理，7月收到了临床批件，拟用于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
TRS
特瑞思药业于年7月提交自主研发的ADC注射用TRS的IND申请(CXSL)，在新药特殊审评制度的支持下，在年5月收到临床批件，并随即启动I期临床试验。TRS注册分类为1类创新生物药，国际尚无同靶点的ADC产品上市。主要适应症为复发及难治的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
MRG
上海美雅珂生物技术(ShanghaiMiracogenInc)于年8月提交关于注射用MRG的IND申请，年8月获批临床，拟用于治疗结直肠癌和头颈癌。此ADC可能是EGFR单抗和小分子药物CPT-11偶联物。截止年3月，一项开放、非随机化、单臂、国内I期试验正在入组患者(预计50人)以确定静脉注射MRG在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，并初步评估抗肿瘤活性，同时评估药代动力学特征和免疫原性。
注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1
年2月，海正药业提交了和北京天广实共同开发的Kadcyla生物类似药的临床试验申请(CXSL1702)，注册分类为2类治疗用生物制品，年5月收到临床批件。
GB
沃森生物控股子公司嘉和生物于年4月提交了注射用GB的临床试验申请(CXSL1700)，注册分类为1类治疗用生物制品，年5月收到临床试验批件。GB是嘉和生物自主创新研发的抗体偶联药物，主要适应症为之前接受过曲妥珠单抗单药治疗或/和紫杉类联合治疗的HER2+转移性乳腺癌。
注射用重组抗HER2人源化单抗-DM1偶联物
三生国健药业于年8月提交了此ADC的临床注册申请，注册分类为2类治疗用生物制品，可能为Kadcyla的生物类似药，至今临床申请仍在审批中。
注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-DM1
齐鲁制药于年1月提交了关于此ADC的临床申请，注册分类为1类治疗用生物制品，年9月获批临床，拟用于治疗HER2+肿瘤。
DPc
石药集团于年2月公告宣布其开发的ADC药物DPc获得FDA办法的就治疗胃癌包括胃食管结合部肿瘤的孤儿药资格认定。美国确定的胃癌患者总数少于20万人，属罕见病，但在中国等亚洲国家发病率则很高。DPc由一个对于HER2高度选择的抗体和一个细胞毒素偶联而成，在接种人胃癌NCI-N87细胞额小鼠模型和HER2表达的SK-BR-3细胞株中都表现出很好的抗癌作用。DPc目前尚未在中国提交临床试验申请。
Figure5.ThedevelopingprogressofChinese
