CAR-NK疗法既运用了CAR-T疗法的研发思路，又可以发挥NK细胞的生物学特性，这引起了科学界和产业界的兴趣。CAR-T细胞疗法的创始人之一CarlJune博士曾公开表示看好CAR-NK细胞疗法在肿瘤免疫治疗中的发展。
与T细胞相比，NK细胞（naturalkillercell，自然杀伤细胞）是机体重要的先天免疫细胞，无需预敏即可杀伤肿瘤细胞。随着NK细胞疗法研究进展加速，有业内人士认为，未来NK细胞疗法有可能超越CAR-T细胞疗法，对血液瘤和实体瘤表现出更有前景的疗效。CAR-NK有望成为继CAR-T之后最令人期待的工程细胞疗法之一。
近日，一家总部位于马萨诸塞州剑桥的初创公司CatamaranBio完成万美元A轮融资并走出隐匿模式，该公司正在开发新型CAR-NK细胞疗法，这是本月第二笔CAR-NK细胞疗法的交易，前不久，赛诺菲刚刚斥资3.58亿美元收购了一家搭建了“现货”平台的公司Kiadis。在今年，CAR-NK细胞疗法领域最值得记录的便是成立5年的Nkarta公司成功登陆纳斯达克，开盘大涨超%。
据不完全统计，今年内CAR-NK领域交易额累计达到47亿美元，其中国外累计发生了6笔交易，金额高达35.33亿美元。国内恒润达生完成了2亿元B+轮融资，据了解这笔资金将会花在CAR-T细胞临床批件和针对实体瘤新靶点的CAR-T、TCR-T、CAR-NK等管线。
（来源：生辉根据公开资料整理）
细数NK细胞疗法领域的多笔交易，既可以看到制药巨头赛诺菲、艾伯维等相继入局，同时也可以看到一些初创公司开始加入角逐。那么，NK细胞疗法是否真正具备成为继CAR-T之后下一个热门细胞免疫疗法的实力？
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CAR-NK细胞疗法（来源：公开资料）
简单、便宜的“现货”？
NK细胞是人体抗击癌细胞和病毒的第一道防线，主要分布在人体的血液、肝、脾、骨髓等部位。它具有细胞毒性效应，能自发杀伤肿瘤细胞和病原体，并参与机体的抗肿瘤免疫监视和免疫应答。年，美国科学家RonaldHerberman教授首次发现NK细胞，直到近15年以来，人们才逐渐了解NK细胞在抗肿瘤以及治疗其他疾病的潜力。
MD安德森癌症中心的免疫治疗专家KatyRezvani博士认为，NK细胞疗法是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。20世纪90年代，第一个自体NK细胞疗法问世，由此打开了NK细胞疗法治疗疾病的大门。
使用NK细胞进行治疗一般可以分为两大路径，一种是利用未修饰的NK细胞作为癌症疗法；另一种是利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构的CAR-NK细胞疗法，这种方式可以降低NK细胞在靶向和杀死癌细胞时对正常细胞的伤害。
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CAR-NK细胞疗法科研与商业化关键节点（来源：公开资料，FrontiersinImmunology，CBInsightsChina整理）
CAR-NK细胞疗法又可以分为自体和同种异体两种方式，而同种异体“现货”CAR-NK是最被看好的主流，有望成为一种更简单且更便宜的“现货型CAR-T”替代。
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CAR-NK制备流程（来源：CancerLetter）
目前获批的CAR-T细胞疗法必须使用自体细胞，患者需要经过一个复杂、昂贵且漫长的治疗过程。供体来源的CAR-T可以简化这个过程，但细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病(GVHD)严重制约了“现货型CAR-T”，也就是“通用型CAR-T”的发展。
年3月，M.D.安德森癌症中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》公布了美国首个CAR-NK细胞临床试验数据。研究人员利用脐带血来源的CAR-NK细胞疗法治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)受试者。在参与试验的11例患者中，有7例患者得到了完全缓解，且在试验中没有受试者出现细胞因子释放综合症（CRS）或者神经毒性，异体来源的NK细胞疗法没有引发移植物抗宿主病。总体来说，CAR-NK细胞疗法显示出了安全性和有效性。
CAR-T治疗最常见的毒性是CRS，在CAR-T细胞注射体内后，T淋巴细胞被快速激活并增殖，过度分泌并释放细胞因子所致，其中炎症因子IL-6是导致CRS的主要原因。而NK细胞分泌的IL-6较少，引发CRS的可能性更低，在临床上应用更安全。
T细胞会对异体MHC分子片段出现排斥反应，通用型CAR-T输入患者体内会引发受体组织GVHD，这是其当前发展面临的最大障碍。而NK细胞可以直接识别并杀伤肿瘤细胞，对HLA选择少得多，所以通用型CAR-NK疗法基本不会引发GVHD。
目前，CAR-T疗法上选用的靶点都可以用在CAR-NK治疗上，比如说CD19、BCMA等。专注于开发CAR-T/CAR-NK细胞疗法的博生吉公司的董事长杨林教授曾在接受媒体采访时指出：“CAR-NK细胞具有成为一种现货型（off-the-shelf）同种异体细胞治疗的强大潜力，在不久的将来很有可能成为CAR-T治疗的一大竞争对手。”
现货CAR-NK疗法安全性更高，更易实现，与现有的CAR-T相比，在制备时间和用药成本上更具有优势。
进击实体瘤
CAR-T疗法对血液瘤表现出了显著的疗效，目前获批的3款CAR-T产品的适应症也都是血液瘤。然而，实体瘤往往具有高度异质性，治疗难度更大，无论是CAR-T或CAR-NK，单一靶点的CAR免疫细胞都无法完全清除所有实体肿瘤细胞。
CAR-T对实体瘤的效果不明显的主要原因是实体肿瘤会下调MHC-I，降低T细胞的功效，而NK细胞对MHC选择小，可以为这种情况提供一层安全机制。此外，实体肿瘤对抗原依赖型NK细胞更敏感，CAR-NK细胞疗法在实体瘤方面可能会比CAR-T更有优势。
目前国外针对实体瘤的CAR-NK疗法公司不在少数。
CAR-NK头部玩家当属美国NantKwest，年这家只有11名员工的公司成功登陆纳斯达克，上市首日大涨39%，市值高达27亿美元，这一IPO再度引爆细胞治疗市场投资热潮。目前，其拥有9条NK细胞疗法管线，其实体瘤管线最快，4条实体瘤管线已经进入临床II期。
今年1月，该公司宣布了PD-L1.t-haNK与免疫疗法公司ImmunityBio的IL-15联合治疗转移性胰腺癌的数据，在11位接受治疗的受试者中，前10位得到了部分缓解，最后一位患者得到了完全缓解。消息一出，NantKwest的股价随之上涨91%。
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在研管线（来源：NantKwest
