依鲁替尼（Ibrutinib）是全球首个口服的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂。BTK是B细胞受体信号传导通路的一种关键信号分子，在恶性B细胞（肿瘤细胞）的存活和扩散中扮演着重要角色。依鲁替尼通过抑制恶性B细胞中的BTK蛋白质，进而抑制肿瘤细胞复制和转移。依鲁替尼曾四次被美国FDA授予突破性药物认定，并在年获得国际奖项“盖伦奖”最佳药物奖。截至目前，在全球86个国家获批，超过7.5万名患者受益。
盖伦奖，由法国药物学家RolandMehl于年在法国创立，用以表彰杰出的新药发现，是药物研发领域的最高殊荣，盖伦奖包括最佳药品、最佳生物制品和最佳医疗技术三个奖项。盖伦奖（PrixGalienAward）被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，被誉为“医药界的诺贝尔奖”。
图注：原研版依鲁替尼
年8月，依鲁替尼（国内商品名亿珂）获得中国FDA批准，单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者的治疗。
商品名：亿珂（Imbruvica）
通用名：依鲁替尼（Ibrutinib）或译为伊布替尼
规格：mg*90、mg*
厂家：Pharmacyclics（原研）
价格参考：（原研，5送3）、（仿制）
获批适应症年11月：美国FDA批准用于治疗复发性套细胞淋巴癌（MCL）。
年2月：美国FDA批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病（CLL）。
年7月：美国FDA批准用于治疗17p缺失的CLL。
年1月：美国FDA批准用于治疗华氏巨球蛋白血症。
图注：依鲁替尼获批适应症
疾病背景知识淋巴细胞（lymphocyte）是白细胞的一种，是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，是机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴细胞是一类具有免疫识别功能的细胞系，按其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞（又名T细胞）、B淋巴细胞（又名B细胞）和自然杀伤(NK)细胞。T细胞和B细胞都是抗原特异性淋巴细胞，它们的最初来源是相同的，都来自造血组织。T淋巴细胞随血循环到胸腺，在胸腺激素等的作用下成熟，而B细胞在骨髓中分化成熟。
当受抗原刺激后，T淋巴细胞即转化为淋巴母细胞，再分化为致敏T淋巴细胞，参与细胞免疫，其免疫功能主要是抗胞内感染、瘤细胞与异体细胞等；而B淋巴细胞是先转化为浆母细胞，再分化为浆细胞，产生并分泌免疫球蛋白（抗体），参与体液免疫，其功能是产生抗体，提呈抗原，以及分泌细胞内因子参与免疫调节；NK细胞不依赖抗原刺激而自发地发挥细胞毒效应，具有杀伤靶细胞的作用。
图注：孟加拉Beacon仿制依鲁替尼
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤是两种较为罕见的疾病，在我国的年发病率预估分别为0.27/10万人和0.16/10万人，属于世界卫生组织对于罕见病的定义范畴，即患病人数占总人口的65/10万人到/10万人之间的疾病或病变。
慢性淋巴细胞白血病是一种影响B淋巴细胞（简称B细胞）生长、进展缓慢的血液肿瘤。慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤是同一种疾病的不同临床表现，唯一的区别是肿瘤细胞出现的地方。当大多数肿瘤细胞位于血液或骨髓，疾病被称为慢性淋巴细胞白血病，此外淋巴结和脾脏也被影响。当肿瘤细胞主要位于淋巴结，疾病被称为小淋巴细胞淋巴瘤。
套细胞淋巴瘤是一种具有高度侵袭性的B细胞血液肿瘤，主要发生在老年男性人群，80%以上的套细胞淋巴瘤患者诊断时已处于疾病晚期。虽然套细胞淋巴瘤通常出现在淋巴结，但是也可扩散至其他身体组织，如骨髓和肝脏。
目前这两种B细胞血液肿瘤的治疗方式仍然局限于化疗。尽管70%的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者拥有5年生存率，但是疾病仍不可治愈，并且几乎所有患者都会复发。一旦疾病复发，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的总生存期通常仅为2至3年。套细胞淋巴瘤患者尽管暂时对化疗有效，然而高复发率导致患者的长期预后普遍较差，中位总生存期通常为3至4年，而首次复发后只有1至2年。
图注：孟加拉Incepta仿制依鲁替尼
药物机理BTK处于B细胞抗原受体（BCR）下游、是B细胞受体信号传导通路的一种关键信号分子，在恶性B细胞（肿瘤细胞）的存活和扩散中扮演着重要角色，其可激活PI3K通路、导致细胞的增殖。依鲁替尼通过抑制恶性B细胞中的BTK蛋白质，进而抑制肿瘤细胞复制和转移。
图注：BCR-BTK信号通路及抑制剂示意图
关于本图中Lyn抑制剂达沙替尼可参考《白血病系列之三（格列卫进展后的达沙替尼）》
服用剂量MCL：每日一次，每次mg（4粒）
CLL/MLL：每日一次，每次mg（3粒）
1、请在每天的相同时间用药。
2、请勿打开、弄破、咀嚼胶囊！
3、轻度肝损伤（Child-PughA级）患者推荐剂量为mg（1粒），中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤患者禁止使用依鲁替尼。
图注：孟加拉Everest仿制依鲁替尼
临床数据01依鲁替尼VS利妥昔单抗
一项主要针对中国患者的亚太随机多中心开放性III期试验中，例既往接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者（85%为中国患者）按2:1的比例随机分配成两组，分别接受依鲁替尼和利妥昔单抗（美罗华）治疗。试验结果表明，中位随访13.2个月时的中期分析数据显示与对照组相比，依鲁替尼组患者的无进展生存期显著延长（风险比=0.，95%置信区间：0.-0.，P0.），死亡或进展风险降低了约80%，并且总生存期与对照组相比也显示出较优的趋势（风险比=0.；95%置信区间：0.-1.，P0.）。同时，依鲁替尼组患者的总体缓解率（包括伴淋巴细胞增多症的部分缓解）达到56.6%，显著高于对照组（5.6%，P0.）。
02依鲁替尼VS奥法木单抗
另一项针对名既往接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的国际随机多中心开放性III期试验结果表明，与奥法木单抗（Ofatumumab）对照组相比，依鲁替尼组患者的无进展生存期得到显著改善，死亡或进展风险降低了78%。同时，依鲁替尼组患者的总体生存期得到延长（风险比=0.43，P=0.），总体缓解率也显著高于对照组（42.6%对比4.1%，P＜0.）。
图注：依鲁替尼VS奥法木单抗试验数据图表
根据63个月的随访分析，按照IWCLL标准评估的依鲁替尼组VS奥法木单抗组的中位PFS为44.1个月VS8.1个月，客观缓解率ORR为87.2%VS22.4%，可以说依鲁替尼组全面秒杀奥法木单抗。
03慢性淋巴细胞白血病
在48例既往接受过至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的患者中进行的一项开放性多中心试验结果显示，在接受依鲁替尼治疗后，患者的总体缓解率为58.3%（95%置信区间：43.2%，72.4%），缓解持续时间的范围为5.6-24.2+个月，并且未达到中位缓解持续时间。
一项五年随访研究表明，依鲁替尼单药治疗既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病患者，总体缓解率高达89%，中位无进展生存期长达52个月，总体生存期达到57%。
04套细胞淋巴瘤
一项国际开放性多中心单组试验中，例既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤患者接受了伊鲁替尼的治疗，总体缓解率达到了65.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。另一个针对三项国际临床试验的荟萃分析表明，例复发或难治性套细胞淋巴瘤患者接受了依鲁替尼的治疗，中位总生存期达到了25个月。
图注：依鲁替尼MCL数据图表
不良反应在上述例中国患者的临床试验中，依鲁替尼组常见的不良反应包括：腹泻、口腔黏膜炎、感染性肺炎、上呼吸道感染、皮疹、咳嗽、血小板减少症、白细胞增多症、乏力、骨骼肌肉疼痛等（具体比例见下文表格）。特别注意事项包括出血、感染、血细胞减少、间质性肺炎、心律失常、白细胞瘀滞、高血压、继发恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征、乙肝病毒再激活等。
图注：两组不良反应级别及对应人数
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文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！
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