淋巴瘤是发病率最高的血液-淋巴系统恶性肿瘤，可分为不同的病理亚型，目前，死亡率也呈上升的趋势，自体造血干细胞移植（ASCT）是治疗淋巴瘤的重要手段之一。那么在不同病理亚型淋巴瘤中，ASCT的地位有何不同？我国淋巴瘤的ASCT还存在哪些问题？其中，预处理是ASCT的重要环节，选择高效低毒的预处理方案能有效地提高患者的生存期，在淋巴瘤中ASCT的预处理方案有何不同，该如何选择预处理方案？CCMTV特邀安徽医院杨明珍教授担任主持，医院范磊教授和医院金正明教授共同探讨淋巴瘤ASCT的地位以及预处理方案选择。
"自体移植在淋巴瘤治疗中的地位和价值淋巴瘤治疗现状
中国多中心万例淋巴瘤病例分析结果显示，弥漫大B细胞淋巴瘤的发生率可达33.27%，NK/T细胞淋巴瘤可达21.38%，高于欧美国家。目前淋巴瘤治疗的三驾马车包括常规化疗、靶向治疗和造血干细胞移植。通过我国与欧美的移植数据可以看出，虽然自体移植在我国已是一种很成熟的技术，但相对于欧美国家而言，自体移植数量远远不够，还有很大的提升的空间。
近年来随着单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等治疗手段的应用显著提高了恶性淋巴瘤（ML）的近期疗效和长期生存，但自体移植在ML整体治疗中仍具有重要的地位。自体移植适用于对化疗敏感、年龄相对较轻且体能状态较好的具有不良预后因素的非霍奇金淋巴瘤的一线诱导化疗后的巩固治疗，也适用于一线治疗失败后的挽救治疗敏感的巩固治疗，而allo-SCT在淋巴瘤中地位不如自体移植肯定。
自体移植在淋巴瘤治疗中的地位和现状
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
目前淋巴瘤的亚型已接近种，ASCT对于不同的病人地位也是不一样的，作为DLBCL一线巩固治疗目前仍有一些争议。年SWOG研究奠定了自体移植在高危DLBCL中巩固治疗的重要地位。但在年，Lancetoncology杂志发表了DLCL04研究，该研究共纳入高-中危、高危DLBCL患者移植组例，非移植组例，中位随访72个月，研究结果显示，两组2年EFS具有差异性，但OS不存在差异，与SWOG研究结果有一定的不同。因此，年造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国共识（简称中国共识）推荐，对于年轻高危DLBCL患者，ASCT作为一线巩固治疗，对于复发或原发难治患者，ASCT作为标准的解救性巩固治疗。NCCN指南也推荐，对于Ⅰ期，Ⅱ期PR患者，可一线选择自体移植治疗，对于复发或难治PR/CR患者，ASCT可作为巩固治疗。
在高危DLBCL一线ASCT巩固治疗中，年第5版NCCN指南推荐晚期DLBCL患者经过6-8个疗程R-CHOP治疗获得完全缓解后，推荐进行一线自体移植巩固治疗，但年第5版NCCN指南则没有推荐一线自体移植巩固治疗。MDAnderson回顾性研究结果显示，在DLBCL双打击患者中，一线自体移植可降低疾病的复发，但并不能延长病人的总生存期（OS）。因此，NCCN指南指出对于双次打击淋巴瘤，尽管目前并没有推荐，但一些NCCN成员单位还是将自体移植作为巩固治疗。IELSG临床研究二次随机结果显示，对于高度恶性的原发中枢的DLBCL，放疗或自体移植两种方法都可以考虑。美国NCCN指南指出，诱导治疗有效的原发性中枢淋巴瘤，可考虑进行自体移植作为巩固治疗。
套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL占NHL约5%，生物学高度异质性，同时具备惰性及侵袭性淋巴瘤特性，初始反应率高但复发率也高，对于复发患者，移植的效果较差，目前倾向于将自体移植作为首次缓解患者的巩固治疗。5年Blood杂志发表的一项研究显示，如果患者对于诱导治疗非常敏感可达到完全缓解，则患者能够从自体移植中获益，但是患者仅从诱导治疗中获得部分缓解，那么自体移植对患者影响并不大。年JCO杂志的一项回顾性分析纳入名接受移植的患者，研究结果显示，MCL患者早期移植优于晚期移植，综上所述，早期的一线自体移植在MCL中具有非常重要的地位。
因此，中国共识规定，对于年龄≤65岁的套细胞淋巴瘤，一线ASCT可作为标准的巩固治疗，NCCN指南的推荐与此一致。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
PTCL的发病具有明显的地域和种族差异，亚洲地区发病率要高于北美及欧洲，具有高度异质性，总的预后比较差。
去年Lugano会议上一项意大利淋巴瘤协作组回顾分析了来自GELTAMO和FIL研究的44家中心的患者资料，共入组例患者，研究结果显示，该研究中位随访时间为73.9个月，移植组和对照组之间的生存率没有显著性差异，然而在排除ALK+ALCL病例后，接受ASCT的患者5年PFS和OS明显提高。因此，在首次治疗达到CR后接受ASCT可提高除ALK阳性间变大细胞淋巴瘤外的PTCL患者的生存率。另外一项AATT前瞻性的随机试验，选取初治经过4周期CHOEP和1周期DHAP治疗后达到CR、PR或SD的年轻PTCL患者，进行allo-SCT（49例）或ASCT（54例）的治疗，主要终点为3年无事件生存率（EFS），研究结果显示，PTCL患者接受allo-SCT或ASCT巩固治疗无明显的生存差异。基于上述结论可以得出，对于较年轻的PTCL患者，ASCT仍然是首选的巩固治疗方法，但对于ASCT后复发的患者可以通过allo-SCT成功挽救。
因此，中国共识和NCCN指南均推荐自体移植用于除ALK阳性间变大细胞淋巴瘤之外的PTCL患者一线治疗。
高度侵袭性淋巴瘤
高度侵袭性淋巴瘤包括淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和伯基特淋巴瘤（Burkitt）等。
年中华血液学杂志发表了有关LBL的回顾性分析，该研究共纳入52例LBL患者，研究结果显示，LBL自体移植组DFS和OS优于非移植组。因此，我国共识指出，虽然尚缺乏LBL充足证据，但ASCT一线巩固治疗可能提高患者的PFS甚至OS。但我们中心临床经验显示，我们更加倾向LBL进行异基因移植，对没有合适供者或对异基因移植有顾虑、对化疗敏感的患者，会推荐进行自体移植。
Burkitt对化疗非常敏感，经过了强化治疗后，在临床上是有可能得到临床治愈的。年发表在BBMT杂志的研究结果显示，对于Burkitt复发或难治的患者，自体移植和alloSCT两者5年EFS和复发进展相似。我国共识和年CSCO指南均推荐自体移植可用于治疗部分缓解/复发的Burkitt。
惰性淋巴瘤
惰性淋巴瘤包括滤泡型淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤等，生存期较长，对于化疗不是特别敏感，因此，对于惰性淋巴瘤，往往将自体移植放在二线或者后线。8年JCO杂志发表的研究显示，自体移植治疗复发难治FL可提高远期疗效。因此，我国共识和年NCCN指南均推荐自体移植可用于治疗复发FL患者。
超过80%的霍奇金淋巴瘤（HL）病人有可能获得临床治愈，但仍有20%病人会出现复发或者难治。研究显示，约50%复发难治HL患者进行自体移植巩固治疗可获得第2次长期生存机会。因此，国内外共识/指南推荐自体移植可用于治疗复发HL。
淋巴瘤自体移植存在的问题及展望
目前，淋巴瘤自体移植在我国仍存在3个问题。首先，虽然自体移植患者数量逐年增高，但相对于欧美国家，我国自体移植仍存在患者比例低、数量少的问题，因此，在我国自体移植数量仍有很大空间。其次，对于自体移植而言，即使经过强烈诱导治疗后干细胞移植仍有可能失败，因此优化造血干细胞动员方案也是临床上的一大难题。最后，对于不同的疾病，预处理方案的优化也有所不同。
淋巴瘤自体移植预处理方案选择预处理是自体造血干细胞移植的重要环节，选择高效低毒的预处理方案能有效地提高患者的生存期。目前淋巴瘤ASCT常用的预处理方案有BEAM方案、BEAC方案、CBV方案、以及Cy-TBI方案等，那么，在临床中选择何种预处理方案能更加有效地提高疗效和安全性呢？
自体造血干细胞移植治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤：预处理方案的作用
该研究是一项来自西班GEL/TAMO协作组登记的回顾性研究，纳入年至9年例DLBCL患者，研究了最常用的预处理方案带来的影响。其中例患者应用了单独化疗药物（BEAM例、BEAC例、CBV39例），有47例患者使用了Cy-TBI预处理方案。该研究中位随访时间为28个月，主要主要评价指标为造血重建、OS、DFS、RFS及安全性。
该研究结果显示，联合药物预处理方案BEAM/BEAC相较Cy-TBI组延长了移植后DFS/OS/PFS，而BEAM和BEAC方案显示相似的DFS/OS/PFS，生存曲线CBV组较低，但与前者相比无统计学意义；从血液学植入时间来看，Cy-TBI组明显延迟于单纯化疗组，Cy-TBI组的早期毒性死亡总发生率也要高于单纯化疗组。因此，推荐BEAM/BEAC方案作为弥漫大B细胞淋巴瘤标准预处理方案。
非霍奇金淋巴瘤患者BEAC或BEAM大剂量化疗后自体干细胞移植的疗效和安全性比较
该研究是来自韩国，共纳入84例4年至5年复发NHL患者进行分析，并根据IPI进行匹配。其中，有28例患者使用BEAC方案（4-4），56例患者使用BEAM方案（2-5）。BEAM组和BEAC组中位随访时间分别为33和89个月，主要评价指标为造血重建、OS、EFS及安全性。
研究结果显示，与BEAC组相比，BEAM组植入更快，支持治疗更少，BEAM长期生存2年EFS62%vs28%（P=0.），2年OS62%VS32%（P=0.），要明显优于BEAC组。在安全性分析中，两组黏膜炎、恶心，呕吐、出血。感染等不良反应均无统计学差异，仅2级及以上腹泻BEAM组高于BEAC组（46.4VS19.6%，P=0.），但仍在可接受范围内，耐受性良好。由于本研究经过国际雨后指数（IPI）匹配，两组具有可比性，结果更具指导意义。
霍奇金淋巴瘤患者自体造血干细胞移植前BEAM与BuCyVP16预处理方案比较
该研究为6-年的一项回顾性分析，研究了复发难治HL最常用的预处理方案BEAM和BuCyVP16方案。其中，例患者使用BEAM方案，例患者使用BuCyVP16方案。其中，BEAM组中位随访4.2年，BuCyVP16中位随访3.8年，主要指标为OS、PFS、累积复发率及安全性。
研究结果显示，BuCyVP16组发生3-4级黏膜炎要显著高于BEAM组；BEAM组1年/3年/5年PFS和OS均显著优于BuCyVP16组；BEAM组5年累积复发率显著低于BuCyVP16组；由于CD34细胞输注量较高，导致BuCyVP16组血小板植入时间快于BEAM组，因此，该研究结果支持BEAM方案作为HL自体造血干细胞移植的一线预处理方案。
非霍奇金淋巴瘤患者自体造血干细胞移植前BEAM与BuCyVP16预处理方案比较
该研究回顾性分析了6年至年复发NHL最常用的预处理方案BEAM（N=）和BuCyVP16（N=），其中，BEAM组中位随访时间为3.9年，BuCyVP16中位随访4.3年，主要评价指标为OS、PFS累积复发率及安全性。
研究结果显示，BEAM方案用于复发HL的ASCT预处理，可获得较好的OS和PFS以及较低的复发率；BEAM方案用于NHL的ASCT预处理，可获得较好的OS；BEAM方案相较于BuCyVP16方案3-4级黏膜炎发生率更低，住院时间更短；因此，BEAM方案可用于复发NHL和NHL自体造血干细胞移植首选的预处理方案。
BeEAM（苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）和BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）作为自体干细胞移植前预处理方案安全性比较
由于卡莫司汀与肺毒性相关，可导致间质性肺炎，因此需要探索替代方案，该探究于至年单中心回顾性分析了BEAM/BeEAM不同预处理方案用于HL/NHL患者的疗效和安全性。研究结果显示，BEAM和BeEAM两组血液学植入时间无差异，预估2年PFS和OS无差异；两组感染和肺感染合并症无差异，BeEAM组高血压和低钾血症轻度增加；早期TRM两组均很低，低于2%；既往报道中苯达莫司汀金额心脏毒性相关，但本研究中没有出现心脏问题；因此，在接受ASCT治疗的淋巴瘤患者的预处理方案中可安全地使用苯达莫司汀替代卡莫司汀。
综上所述，预处理方案BEAM/BEAC相较Cy-TBI延长移植后DFS/OS/RFS，推荐BEAM/BEAC作为弥漫大B细胞淋巴瘤标准预处理方案。相比BEAC，BEAM组植入更快，支持治疗更少，2年EFS和OS明显优于BEAC。经典BEAM方案在疗效和安全性方面优于其他常用预处理方案；苯达莫司汀替代卡莫司汀的BeEAM方案，在疗效和安全性方面均与BEAM相当。
总结杨教授最后指出，目前我国淋巴瘤自体移植的患者与国外相比还有一定的差距，比例较低，数量也较少，因此，我们应重视ASCT在淋巴瘤治疗中的应用与推广。BEAM方案作为淋巴瘤最经典的预处理方案，在疗效及安全性方面优于其他的预处理方案。由于之前马法兰没有在我国上市，很多患者采用了其他的预处理方案，目前马法兰已在我国上市，期待BEAM方案成为淋巴瘤ASCT中的首选方案，使更多的患者获益。
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